自身免疫性疾病：为什么免疫系统会攻击自身细胞？

撰文 | 菲利普·德特玛（Philipp Dettmer）

翻译 | 李超群

免疫系统对待自身免疫是非常小心的——只有能区分自身和异物的细胞才能活着离开胸腺；而T细胞和B细胞要经过重重考验才能活化、才能真正起效，也证明了这一点。可是尽管有安全机制和防止免疫系统自我攻击的重重保险，事情还是可能疯狂失控。如果接连发生一系列事件，在其中免疫系统都错把它本该守卫的身体当成需要杀灭的敌人，这时安全机制就会失效。

某种意义上，自身免疫性疾病就是这样。平民细胞努力维持身体运转，运送养分，保持身体组织和器官的完好，免疫军队中却有一支又来毁了它，射杀大量平民细胞。

自身免疫性疾病倒也不是凭空出现的。对大部分患者来说，它都是极大的不幸。实际情况肯定更复杂，但我们可以只讨论基本原理。简而言之，在自身免疫正常的情况下，T细胞和B细胞是可以识别自体细胞的蛋白，即“自身抗原”的。它代表的是自身。

自身抗原可以是肝细胞表面的蛋白、胰岛素等重要物质的分子或神经细胞中的结构，等等。一旦受到误导的 T 细胞和 B 细胞与这些自身抗原结合，适应性免疫系统就会向自身发动免疫应答，此时，免疫系统不再能区分自身和异物——它们认为自身细胞就是异物。此类疾病程度轻重不一，轻的只是有点不舒服，重的会毁掉生活甚至致命。

到底是哪里出了错，免疫系统才会这样糊涂？疾病的发展有几个阶段，要满足几个条件 ：

首先，MHC （主要组织相容性复合体）分子要能和自身抗原有效结合，这主要是遗传决定的，和一切刻在遗传编码中的内容一样。人不能选择父母，也不能选择基因组成（起码现在还不能）。前面有一章我们提到，每个人的 MHC 分子都有很大的差异。MHC 分子有几百种稍许不同的形状，不是所有形状都完美，造化弄人，其中有一些类型就很擅长呈递自身抗原。每个人患自身免疫性疾病的遗传风险都不同，所以，虽然人人都可能患自身免疫性疾病，但一些人的基因能生成特殊类型MHC 分子，他们的风险会更高。但只有遗传易感性还不够。

发生自身免疫性疾病的第二个条件，是身体要能生成可以识别自体抗原的 T 细胞或 B 细胞，且这些细胞不被身体杀死。人体每天都会生成几十上百亿的 T 细胞，仅凭概率，其中都会有几百万个带有能有效识别自体抗原的受体。大部分这样的细胞不会在胸腺或骨髓的训练中幸存下来，不过有时候机制没有起效，这些细胞就会进入血液循环。有可能此时此刻，你体内就有一些能引发自身免疫性疾病的 T 细胞和B 细胞。不过光有这些细胞也还不够，它们还得被激活。

现在情况就变复杂了。我们花了大量的篇幅讲了适应性免疫系统不能自行活化这一事实。只有先天性免疫系统才能下令激活它，而下令激活需要体内有战场，有能促使先天性免疫细胞不断升级免疫反应的环境。我们无法确定这些到底是怎样发生的，要在活人身上观察整套过程更难——人们经常生病，但极少遭遇严重后果，一般就是感染而已，最后都能被清除。但自身免疫性疾病的发生步骤可能是这样的 ：

第一步 ：有遗传易感性（非必需，但会大大增加发病的概率）。第二步 ：体内能生成可以识别自身抗原的 B 细胞和 T 细胞。第三步 ：人体有感染，刺激先天性免疫系统去激活上述一类 B 细胞和 T 细胞。感染具体是怎样引起自身免疫性疾病的？尽管还不完全弄清楚，但在免疫学家中间有一个比较流行的理论，叫“分子相似”，基本是指微生物的抗原和体细胞抗原（自身抗原）很相似。首先，这是可能偶然出现的。有些形状在微观世界里就是很有用；尽管有各种各样的形状可供选择，还是会有些形状彼此相似。

另外还有些病原体会模拟宿主的蛋白形状。这种机制非常合理，在动物世界中屡见不鲜：在一个到处都是捕猎者的世界里，生存伪装大有裨益。蝴蝶会把自己伪装成树叶，白色的雷鸟（ptarmigan）能和雪融为一体，鳄鱼消失在浑水塘里—各种各样的动物都在尽可能让自己不被发现。对病毒或细菌来说，人体组织就好比一片森林，到处是凶狠的捕猎者在搜寻它们的下落，因此模拟周围环境不被发现是很有效的策略。

到目前为止我们讲的都是简化后的过程，要解释得更到位，我们得加入一些细节。在讲宇宙最大图书馆的时候，我们说到每个 T 细胞和 B 细胞都带有一个能识别某一特定抗原的独特受体，其实情况比这要复杂。其实每个 T 细胞和 B 细胞的受体，识别抗原的范围要更宽一点。每个受体都很擅长识别某个特定抗原，但也能和其他一些抗原结合。

比如B细胞受体很擅长识别某种特定抗原，但同时也能凑凑合合识别另外 8种相似但不完全相同的抗原。

这就像是玩拼图时，你找到了两块几乎完全匹配的拼图。它们之间还有点缝隙，没有完美地卡在一起，但你不用力拉也不会掉。

现在我们来想象一下，现实中的人可能怎样患上自身免疫性疾病。在我们要举的例子中，一切都始于病原体，可能是某种病毒，它带有的抗原类似于某种自身抗原，比如人体细胞中的常见蛋白。病毒侵入人体开始搞破坏后，体细胞、巨噬细胞和树突状细胞会释放大量细胞因子，引发炎症，进而触发树突状细胞针对病毒抗原进行采样，而这些病毒抗原又和自身抗原很像。这又促使战场附近的所有细胞都去生成更多的 MHC-Ⅰ类分子，展示更多的内部蛋白。

在最近的淋巴结当中，树突状细胞或许能发现可以跟病毒抗原完美结合的辅助性 T 细胞或杀伤性 T 细胞。又因为病毒抗原和某种自身抗原很像，此种 T 细胞受体也能凑合地和这种自身抗原结合。杀伤性T细胞也抵达战场，开始杀死感染细胞，但在感染细胞之外，它们发现健康细胞的橱窗中也展示着和病毒抗原相似的自身抗原。于是杀伤性T细胞开始杀伤无辜的健康细胞。这种情况下，人体正在遭遇的真正感染就很关键。因为杀伤性T 细胞是被正在发生的感染、合适的细胞因子和战场信号激活的，其中一些杀伤性T 细胞还会变成记忆杀伤性T细胞。即使真正的感染被清除后，这些免疫细胞仍然会识别正常细胞呈递的自身抗原，误以为周围还有很多敌人。

这样一来，偶然的自身免疫反应就变成了自身免疫性疾病。这时，适应性免疫系统会以为它被激活就是来攻击自身抗原和表达自身抗原的体细胞的。还能怎么样呢，这正是一个“墨菲定律”局面：可能出错的地方全都出了错，免疫细胞被激活的所有条件都满足了。甚至，情况还会变得更糟！活化的辅助性 T细胞开始激活B细胞，而B细胞可以根据自身抗原来进行自我调适。

你可能还记得，活化后的B细胞开始优化改进其抗体时，可以突变生成各种不同的变体，大大提高其战斗力。而这里，它们可以生成能更好地与自身抗原结合的抗体。在最糟糕的情况下，如果这样一个B细胞接收到了辅助性 T 细胞的确认信号，免疫系统就会生成浆细胞，释放大量“自身抗体”与体细胞结合，给后者打上死亡标记。

B细胞在发育成浆细胞的同时，还会附带生成记忆细胞。于是突然间，骨髓中的长寿命浆细胞开始不停地产生攻击自身的抗体。它们可以活几年到几十年。适应性免疫系统一旦生成了攻击自体细胞的记忆细胞，就会被反复激活—因为自身抗原无处不在。这些细胞会觉得自己深陷敌营，四面楚歌。就像那个笑话似的：有个人在高速路上开车，他妻子打电话叫他小心，因为她听收音机里说有人在高速上逆行，结果他恼火地说：“亲爱的，哪只有一个，几百人都在逆行！”

不管免疫系统杀死了多少体细胞，身体总会生成更多，这样就引发了慢性炎症和慢性自身免疫性疾病。糊涂的免疫细胞误以为强敌环伺，才做出了这种反应。

尽管自身免疫性疾病是指一系列不同的疾病，但它们都有许多相同的常见症状：疲劳、起疹、发热、瘙痒及其他皮肤问题、腹痛及各种消化问题、关节肿痛，等等。自身免疫性疾病很少有生命危险，不太是一类极具杀伤力的疾病，而更像是造成痛苦和消耗的慢性病。现在没有很好的治疗方法——要根治的话，就要从几十亿 B 细胞和 T 细胞当中把攻击自身抗原的记忆细胞找出来杀死。起码现在自身免疫性疾病是治不好的——得了这个病就得不断积极应对。为减轻炎症和疼痛，一般会用各种抑制免疫特别是抑制炎症的药物来治疗，可以想见，这样也不太好。这些药通过弱化免疫系统让它别太攻击自身，从而减轻相应症状，但同时也让病人更容易遭受感染。

免疫系统的“无反应性”很有趣，值得讲一讲，它是免疫系统采用的一种特别巧妙的被动策略，可以抑制“自身反应性 T 细胞”，即能识别自身抗原的 T 细胞。

首先让我再澄清一处前面的简化（其实是善意的谎言，有了它我们才比较容易地来到了现在这里，但说“简化”要好听得多）。前面我们讲了很多关于树突状细胞的内容，讲了它们在活化后会开始在战场上进行取样。但这么说并不准确，其实树突状细胞一直处在取样模式之下。即使没有危险，少数树突状细胞，比如皮肤中的树突状细胞，也会对漂在正常的组织液中的物质取样——其中想必有很多自身抗原——然后前往淋巴结，把采集到的样本展示给适应性免疫系统。
现在你可能会问：这怎么还会有好处？采集了自身抗原的树突状细胞难道不会引起自身免疫性疾病吗？那你再想想——先天免疫系统的主要职能之一是什么？为适应性免疫系统提供背景信息。树突状细胞要是在淋巴结里传达了“一切正常，你看看吧”这样的信息，其实可以防止自身免疫性疾病的发生。因为它实际上是在搜寻自身反应性 T 细胞，即那些能通过 MHC 分子和自身抗原结合的 T 细胞。树突状细胞如果碰巧发现了哪个自身反应性 T 细胞，就可以与之结合，阻止它继续作乱。还记得树突状细胞为了激活 T 细胞而给它的一“吻”信号吗，就是那个让 T 细胞知道真有危险的确认信号？如果没有危险，树突状细胞就不会释放这个信号。从自己的 MHC 分子那里得到了激活信号的 T细胞，如果没被这样“亲吻”，会自行失活。它不会马上死去，但是不能被再次激活，从此再不能发挥作用，剩下的时光里只好四处游荡，最后静静地凋亡。在人无伤无病的时候，先天性免疫系统也没闲着，而是一直在背后低调地抵抗着自身免疫性疾病。各个系统的相互交织，以及所有的激活和调节机制都协同运作，为人提供全方位的保护，这一切都太奇妙、太奇妙了。免疫系统调用了所有的乐器，奏响了一曲安康之歌。

本文经授权摘自《战斗细胞：人体免疫系统奇妙之旅》（理想国·海南出版社，2022年10月版），有删减。