【创作培育计划】病毒也能用来治病？噬菌体疗法——用魔法打败魔法！

赵蓓

在我们的印象中，病毒往往是引发疾病甚至癌症的感染源，易变异，治疗方法有限，令人谈之色变。但有一类病毒，自从它被发现后就一直被科学家视为有望治疗细菌感染的药物，那就是噬菌体。科学家们对噬菌体的研究和改造，甚至早于当前已普遍使用的抗生素。虽然研究进展缓慢，但噬菌体治疗（phage therapy）正逐渐体现出抗生素所不具备的优势，可以在肠炎、败血症、身体不同部位感染等疾病中发挥作用。

噬菌体，顾名思义就是以细菌为宿主的一种病毒。细菌能感染动植物，而噬菌体能感染细菌，并在其中复制繁殖，有时还会直接造成细菌的裂解，释放出来的噬菌体再去寻找下一位宿主。有细菌的地方就有噬菌体，而我们人体内也不例外，在我们皮肤、肠道等部位的菌群中寄生着高达几十亿的噬菌体。

噬菌体感染细菌的一大特点就是有选择性，一种噬菌体只能利用一类细菌，如果噬菌体的尾丝蛋白刚好能跟细菌表面的蛋白质或脂多糖适配上，就好像钥匙插到锁眼里，细菌的大门才能向噬菌体敞开。

正是由于噬菌体对细菌的感染存在这一特点，使得它具备了抗生素没有的优势，就是杀菌时有针对性。目前常用的抗生素，比如青霉素、头孢菌素、四环素、阿奇霉素、万古霉素等，吃下去都会杀死一大片细菌。每次感染我们的病原菌可能只有一两种，例如金黄色葡萄球菌、艰难梭菌等，但抗生素的无差别攻击也会消灭我们自身的肠道菌群，真正做到了杀敌一千自损八百。

另一个棘手的问题是耐药性病原菌越来越多，抗生素对他们来说完全不起作用，因为他们正是逃脱了抗生素的幸存者，经过抗生素的筛选，不耐药的都死了，耐药的反而逐渐发展壮大。有些病原菌甚至可以逃避多种抗生素的打击，而我们对这些多重耐药的超级病原菌束手无策，只能依靠自身免疫系统的抵抗。

除了实验室中的研发性实验，噬菌体治疗也有少数的临床案例。其中一个病人是一位68岁的美国人，其胰脏附近出现了多重耐药的鲍曼不动杆菌感染，在多抗生素联合作用无效的情况下，病人陷入昏迷和肾衰竭，面临死亡的威胁。为其治疗的加州大学圣地亚哥分校提出了使用噬菌体疗法的申请并获得了FDA批准。最终病人接受了包含9种噬菌体的治疗，使得细菌感染得到控制，各项生理指标逐渐改善。噬菌体治疗总共持续了11周，留院观察245天后，病人痊愈回家并重返工作。

另外一项刚刚发表的研究显示，由5种噬菌体混合的鸡尾酒疗法可以抑制肠炎病人体内多重耐药菌肺炎克雷伯菌的繁殖，从而治疗由其引发的肠炎，该研究目前已进入临床I期实验 [1]。

既然噬菌体治疗能够救命，为什么还没有在临床上大规模展开使用呢？

噬菌体疗法的研究一直面临重重困难。从1919年第一例噬菌体治愈痢疾的病例后，一直停停走走，缓慢持续地发展着。

噬菌体疗法的标准化比较困难。首先噬菌体疗法往往不是一种噬菌体，而是几种噬菌体的混合，对于不同的感染就要设计不同的组合， 每种疾病都需要定制和优化，组合中的噬菌体菌株选错了就起不到杀菌的作用，选多了又是一种浪费，成本较高，标准化更加困难。

噬菌体治疗也存在耐药性问题。既然有多重耐药性的细菌，就也会存在抗噬菌体的细菌，在治疗病人的一些案例中，科学家们已检测到能够逃逸噬菌体入侵的细菌，他们或是通过改变自身细胞表面与噬菌体结合的受体结构，或是待噬菌体侵入自身细胞后破坏噬菌体的基因组，实现自我防御。

虽然细菌想逃，但噬菌体也不会坐以待毙，毕竟没了宿主自己是生存不下去的。既然细菌表面的受体蛋白结构会变，那噬菌体尾部的纤维，也就是用来与细菌结合的部位就跟着变，这种你追我赶的共进化在致病性大肠杆菌和依附于他的噬菌体之间体现的淋漓尽致 [2]。还有一些噬菌体自身携带甲基转移酶，可以保护自身基因组不被宿主细菌的破坏 [3]，顺利实现在宿主体内的复制繁殖。

噬菌体的这些特性和快速进化的能力让科学家们始终对噬菌体疗法充满希望，利用它们自身的特性加之基因编辑技术等手段，或许会开发出更稳定的噬菌体治疗药物。尽管前路仍然困难重重，但面对超级耐药细菌的威胁，人类可能真的需要求助于噬菌体这种最小的生物体，并为噬菌体疗法的研发投入更多的时间和成本。

1. Federici S, Kredo-Russo S, Valdés-Mas R, et al. Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation. Cell. 2022;185(16):2879-2898.e24.

2. Salazar, K.C.; Ma, L.; Green, S.I.; Zulk, J.J.; Trautner, B.W.; Ramig, R.F.; Clark, J.R.; Terwilliger, A.L.; Maresso, A.W.; Goldman, G.H. Antiviral resistance and phage counter adaptation to antibiotic resistant extraintestinal pathogenic Escherichia coli. MBio 2021, 12, e00211-21.

3. Murphy, J.; Mahony, J.; Ainsworth, S.; Nauta, A.; van Sinderen, D. Bacteriophage orphan DNA methyltransferases: Insights from their bacterial origin, function, and occurrence. Appl. Environ. Microbiol. 2013, 79, 7547–7555.

审核：李咏生 重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任

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