关于“围孕期增补叶酸”的老知识与新证据

作者：严卫丽 复旦大学附属儿科医院 教授 研究员

审核：黄国英 复旦大学附属儿科医院 教授 主任医师

叶酸，是胚胎发育所必需的重要的一种B族维生素（维生素B9），是单碳代谢最重要的因素，人体不能合成，只能从天然食物中获取，也可以通过膳食补充剂获取。妊娠后胚胎快速发育使母体对叶酸的需求量大增，通过膳食补充剂可以确保摄入足够的叶酸，在核酸合成、甲基化提供给供体，以及人体免疫T细胞活动中发挥重要生物学作用。围孕期增补叶酸不是一般的额外的“补药或者保健品”，是必需的。

大型人群研究已经证实，围孕期增补叶酸可以预防高达80% 的神经管畸形，一种严重的致死致残的出生缺陷。世界卫生组织（WHO） 有3个推荐：① 红细胞叶酸是反映围孕期孕妇叶酸营养水平的最佳测量指标；②备孕期妇女需要每天增补400μg的叶酸持续至少3个月，并延续至整个孕期；③红细胞叶酸浓度达到400ng/ml（相当于906 nmol/L) 方可充分发挥预防神经管畸形的作用。我国从20世纪90年代开始推行围孕期增补叶酸策略，长期以来，政府为农村备孕妇女提供免费叶酸。

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然而，通过最新大人群研究得到的硬核数据结合前人研究，我们需要让您知道以下五件事。

1.孕前达到足够红细胞叶酸水平对预防先天性心脏病具有积极作用

母亲孕前浓度达到400ng/ml可能使子代先心病发病风险降低一半，人群中先心病发生率可能降低一半。

2.我国目前备孕人群（妻子和丈夫）叶酸补充率低，红细胞叶酸浓度普遍不达标

我们调查了上海和江苏昆山备孕夫妻人群的红细胞叶酸水平，数据显示，妻子和丈夫分别有90% 和95% 未达到 WHO的推荐水平, 而备孕阶段主动规律服用叶酸补充剂的比例不足20%。推测我国其他地区的情况也不容乐观。

3.知道怀孕了才开始补充叶酸为时已晚，需要孕前补充

从出生缺陷一级预防的角度来看，围孕期增补叶酸应该改为强调“孕前增补叶酸使红细胞叶酸水平达标”。胎儿神经管闭合、心脏等重要脏器形成通常发生在胚胎1个月（28～30天）左右，而通过验孕棒确定怀孕最早在7周（42天）。按照每天补400μg需要约3个月（120天）才能获得红细胞叶酸浓度最大的提升；补充4周 和8周，仅有30%和60%的人浓度能够达标；按照800μg/d的剂量，补充4周和8周浓度达标的比例分别为50% 和 80%。 显然，知道怀孕后才开始补叶酸不能有效发挥保护作用。最好的办法莫过于在结婚登记或孕前检查时至少查一次红细胞叶酸了解自己的状况，及时增补并争取在怀孕前浓度达标。

4.叶酸补多少、补多久？

每天补充400～800微克叶酸是经过大人群验证的安全剂量。以安全剂量、补充足够的时间（2～3个月爬坡期），达标后维持该剂量可以使红细胞叶酸浓度位于一个稳定而安全的水平。补够3个月后复测红细胞叶酸浓度再怀孕是明智的做法。 避免短期内“恶补”，才可以最大限度发挥叶酸的预防出生缺陷的作用而避免其他不良影响。WHO推荐孕前至少3个月开始补充叶酸，鼓励持续到怀孕后3个月。

5.携带不利于叶酸吸收代谢的基因？不必过度担心

MTHFR 基因是叶酸代谢通路上几个重要的酶之一；该基因上第677个氨基酸的编码序列碱基为TT基因型时存在代谢能力受损，携带者红细胞叶酸浓度可低于一般人群10%～30%。以足够的剂量（例如800μg/d）、补充足够的时长不难达到一般人群的水平。除非补充叶酸3个月后复测红细胞叶酸浓度改善远低于预期水平，可能涉及相关基因的罕见突变，否则无须人人检测该基因。

参考文献

1. Chen H, Zhang Y, Wang D, et al. Periconception red blood cell folate and offspring congenital heart disease: nested case-control and Mendelian randomization studies[J]. Ann Intern Med. 2022, 175(9): 1212-1220.

2. Li M, Chen X, Zhang Y, et al. RBC folate and serum folate, vitamin B-12, and homocysteine in Chinese couples prepregnancy in the Shanghai Preconception Cohort[J]. J Nutri. 2022:nxac050.

3. 张学, 朱宝生. 重大出生缺陷与精准预防[M]. 上海：上海交通大学出版社, 2020.