到青春期第二性征迟迟不发育，还没有嗅觉，这是怎么回事？

作者：伍学焱 北京协和医院 主任医师

中华医学会内分泌学分会性腺学组副组长

审核：王佳伟 首都医科大学附属北京同仁医院 主任医师

大概在1844年，西班牙一个临床病理学家，发现一个男性，睾丸和阴茎不发育，同时也没有嗅觉。

大概在1944年，美国遗传学家卡尔曼，对三个家系的人群进行了详细研究，发现他们都存在嗅觉缺失和第二性征不发育，看来这组综合征和遗传有关。

后来为纪念卡尔曼对这组综合征，也就是嗅觉缺失和第二性征不发育，研究的突出贡献，给它起了一个名字，就以这个遗传学家的名字来命名，叫卡尔曼氏综合征,临床上通俗地称为性幼稚-失嗅综合征。

那么卡尔曼氏综合征到底是哪里出了问题？是怎么遗传的，又该如何治疗呢？

一、卡尔曼氏综合征到底是哪里出了问题？

我们知道下丘脑是最高的中枢，再往下是垂体和性腺，它们组成一条轴系，叫下丘脑-垂体-性腺轴，到青春期时下丘脑就分泌促性腺激素释放激素（GnRH），一个脉冲一个脉冲地释放，释放的GnRH刺激垂体，垂体就会合成和分泌促性腺激素，包括促黄体生成素和促卵泡素，促性腺激素作用到性腺后，合成和分泌性激素（主要为雄激素和雌激素），于是第二性征就会发育。

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卡尔曼氏综合征主要是下丘脑出现了问题。由于遗传或基因突变，导致下丘脑不发育，那么就无法合成和分泌GnRH。虽然其性腺和垂体正常，但由于缺乏GnRH的刺激，垂体促性腺激素也就无法分泌，随之性腺的功能也就无从发挥，就会导致性腺不发育和性激素缺乏。

另外在胚胎发育的早期，嗅神经元和GnRH神经元是形影不离的好伙伴，它们往往携手同行。在胚胎发育的过程中，由于相关基因的变异，导致“贪玩的”嗅神经元和GnRH神经元迷失了方向，都没有回到各自的家中，所以性腺不发育的同时，嗅神经发育也会出现问题，导致嗅觉缺失。

卡尔曼氏综合征主要和遗传有关，遗传方式各种各样，X染色体连锁遗传是最常见的遗传方式，此外还有常染色体显性和隐性遗传。也可以由自身基因突变引起，也就是父母基因都正常，患者基因发生了突变，导致了疾病的发生。

卡尔曼氏综合征的发病率，大概在1/10000到1/5000左右，以男性为主，男女之比约为5:1。

二、卡尔曼氏综合征怎么诊断？

到了青春期，性腺该发育的时候，卡尔曼氏综合征患者往往不发育。嗅觉缺失可能从小就有，有的是部分缺失，有的是完全缺失。嗅觉部分缺失很多人没在意，习以为常，也有患者或家人误以为嗅觉不灵是因“鼻炎”导致的。

除了嗅觉缺失和第二性征不发育以外，有的患者可能还合并其他一些问题，比如先天只有一个肾脏，或者肾脏形态异常，类似马蹄，比如唇腭裂、鱼鳞病、高腭弓、高足弓等。

目前，临床上卡尔曼氏综合征主要的诊断方式，就是到了青春期，十四五岁，第二性征还没发育，同时通过问诊详细了解其在生活中的嗅觉功能，必要时进行专业的嗅觉功能检测评估，以便精准地评价患者的嗅觉功能。如果嗅觉丧失或不够敏感，这时候要关注他的家族史。

高度怀疑本综合征的情况下，通过磁共振检查看看嗅神经、嗅球、嗅沟和嗅束的形态是不是正常，大部分卡尔曼氏综合征患者存在嗅球发育不良，嗅沟变浅，或者嗅神经束缺失。再通过激素检测、性腺轴兴奋试验，看看性腺是暂时性延迟发育还是永久性根本不能发育，最后通过基因检测来进一步佐证诊断。

要想早期发现这个病，比如发现孩子从小嗅觉不好，要追根溯源，及时去做检查。小男孩出生后两个睾丸没有降到阴囊里，停留在腹腔或者腹股沟内，同时嗅觉还有问题，就应该引起重视。

卡尔曼氏综合征患者不治疗，整个人生就跟别人不一样了，这个病不会直接影响生命，但是会影响心理，影响一辈子的生活，将来男性会不育，女性会不孕。另外骨密度和代谢会受影响，出现骨质疏松、糖尿病、高血压发生风险增高，易罹患甲状腺炎等自身免疫性疾病。

即使不幸得上了这个病，也不必过度悲伤。因为现在有很好的治疗方法，能让性发育，也能生孩子。及时、合理的治疗，患者能像正常人一样保有健康和正常的生活。发现、诊断后可以随时治疗，比如早至两三岁就开始治疗，但大部分患者还是在青春期发现，随后开始治疗，效果也十分明显。

**三、**卡尔曼氏综合征怎么治疗？

最重要的就是内分泌治疗。内分泌治疗有模拟正常青春发育的作用，就是补充激素。可以直接补充性腺激素，也可以补充促性腺激素，还可以补充促性腺激素释放激素（GnRH），根据患者生活和病情具体情况来加以选择。

补充性腺激素，可立竿见影地促进第二性征发育，比如女孩会来月经，乳房会发育，男孩能有正常的性功能。性腺激素又叫类固醇激素，是一种非蛋白类的激素，可以口服，也可以涂抹在皮肤上，塞在肛门中，通过皮肤黏膜吸收，使用方便。另外性腺激素价格也比较便宜。但是只补充性腺激素无法解决生育的问题，这是它的缺点，所以适用于不着急生育的患者，比如孩子很小，才十三四岁，这时候可以补充性腺激素，使第二性征发育即可。

补充促性腺激素，也就是促黄体生成素和促卵泡素。正常情况下，男性没有月经，促性腺激素是持续性分泌，女性有月经，促性腺激素是周期性分泌，波动比较大。所以促性腺激素男性是持续注射，每周注射1-3次，可以产生精子，产生精子的同时，雄激素也会高起来，第二性征发育和生育的问题都能解决了。女性先让卵泡发育，使用卵泡刺激素的替代物，叫尿促性腺激素（HMG），注射HMG后卵泡发育到大概2厘米大小，再注射人绒毛膜促性腺激素（HCG），这时就会出现排卵，就可以达到怀孕的目的。

补充促性腺激素释放激素（GnRH），正常情况下，GnRH是脉冲式分泌，用一个人工泵来模拟下丘脑的功能，把GnRH装到一个小泵里，通过一根线样细管和埋藏在皮下的一根很细的针连接起来，通过电脑控制，定时体内注射，比如每隔90分钟注射一定量的GnRH进去，促进垂体分泌促性腺激素，前提是垂体的功能是正常的，99%的卡尔曼氏综合征患者垂体都是好的。用GnRH泵进行脉冲式治疗是最符合生理的，因此比注射促性腺激素效果更好，获得精子和卵子比较快，怀孕时间大大缩短。

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在此补充说明一下，GnRH和促性腺激素，属于蛋白质类或者肽类激素，是有活性的，所以不能通过口服，必须皮下、肌肉或静脉注射才能保证其活性。

通过补充激素，部分患者在促进第二性征发育的同时，嗅觉也会有一定程度的改善，有些患者改善很明显。

对于有合并症的患者，比如唇腭裂、隐睾、尿道下裂，需要手术修补或复位，这就需要外科医生参与，大概不到10%的卡尔曼氏综合征患者需要手术治疗。

尽管卡尔曼氏综合征患者通过补充激素，俨然已经变成了正常的女性或男性，但性激素每时每刻都是需要的，所以理论上应该不能停药，需要终生治疗。当然随着年龄增长可以随时调整治疗方案，如果不考虑生育，口服性腺激素就可以了。希望患者能有一个很好的依从性，遵医嘱坚持治疗，不随意减停药。

那么，卡尔曼氏综合征能预防吗？它是一种遗传病，目前没有好的办法预防，但是可以通过遗传咨询或产检诊断，避免生出患有此病的孩子。