最新发现：衰老的神经元会积累DNA损伤，有助改善记忆和认知能力！

麻省理工学院神经科学家发现，一种名为HDAC1的酶，对于修复与年龄有关的DNA损伤至关重要，这些DNA损伤涉及记忆和其他认知功能的基因。这种酶在阿尔茨海默氏症患者和正常衰老的成年人中通常都会减少。在一项对小鼠的研究中，研究表明：当HDAC1酶丢失时，随着小鼠年龄的增长，一种特定类型的DNA损伤会积累起来，其研究发表在《自然通讯》期刊上。

研究还表明，可以通过一种激活HDAC1的药物来逆转这种损害，并改善认知功能。这项研究表明，恢复HDAC1可能对阿尔茨海默氏症患者和患有与年龄相关认知功能减退的人都有积极好处。麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、这项研究的资深作者蔡立辉（音译）说：看起来HDAC1确实是一种抗衰老分子，我认为这是一个应用非常广泛的基础生物学发现，因为几乎所有的人类神经退行性疾病都只发生在衰老过程中。

DNA修复与衰老

HDAC家族中有几个成员，它们的主要功能是修饰组蛋白-DNA缠绕在其周围的蛋白质。这些修饰通过阻止特定DNA片段中的基因复制到RNA中来控制基因的表达。此前就有研究将HDAC1与神经元的DNA修复联系起来，在新研究中，研究人员探索了当HDAC1介导的修复失败时会发生什么。为了做到这一点，改造了小鼠，在小鼠中，可以特异性地敲除神经元和另一种类型脑细胞(称为星形胶质细胞)中的HDAC1。

在小鼠生命的头几个月里，与正常小鼠相比，它们的DNA损伤水平或行为没有明显差异。然而，随着老鼠年龄的增长，差异变得更加明显。DNA损伤开始在HDAC1缺陷的小鼠身上积累，它们也失去了一些调节突触可塑性的能力，即神经元之间连接强度的变化。缺乏HCAC1的老年小鼠在记忆和空间导航测试中也表现出损害。研究人员发现，HDAC1缺失会导致一种特殊类型的DNA损伤，称为8-氧鸟嘌呤损伤，这是氧化性DNA损伤的标志。

对阿尔茨海默氏症患者的研究也表明，这种类型的DNA损伤水平很高，这通常是由有害代谢副产物的积累造成。大脑清除这些副产品的能力，通常会随着年龄的增长而减弱。一种名为OGG1的酶负责修复这种类型的氧化DNA损伤，研究人员发现，激活OGG1需要HDAC1。当HDAC1丢失时，OGG1无法打开，DNA损伤无法修复，许多对这种损伤最敏感的基因编码离子通道，这对突触的功能至关重要。

靶向性神经变性

此前哈佛医学院斯蒂芬·哈加蒂(Stephen Haggarty)筛选了小分子文库，寻找激活或抑制HDAC家族成员的潜在药物化合物。哈加蒂也是这项新研究的作者之一。在新研究中使用了其中一种名为exifone的药物，看看他们是否可以逆转在缺乏HDAC1的老鼠身上看到与年龄相关的DNA损伤。研究人员使用艾司酮治疗两种不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型，以及健康的老年小鼠。在所有情况下，都发现这种药物降低了大脑中氧化DNA损伤的水平，并改善了小鼠的认知功能，包括记忆。

Exifone于20世纪80年代在欧洲被批准用于治疗痴呆症，但后来因其对一些患者造成肝脏损伤而被下架。研究人员乐观地认为，其他更安全的HDAC1激活药物，可能值得寻求作为年龄相关性认知下降和阿尔茨海默病的潜在治疗方法。这项研究确实将HDAC1定位为治疗与年龄相关的表型，以及与神经退变相关的病理和表型的潜在新药靶点。研究团队的实验室现在正在探索DNA损伤和HDAC1是否也在Tau纠结的形成中发挥作用。

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博科园｜研究/来自：麻省理工学院

研究发表期刊《自然通讯》

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