宋尔卫：开拓肿瘤免疫治疗的新方向

编者按：2019年11月22日，中国科学院公布了2019年中国科学院院士增选当选院士名单。中山大学宋尔卫教授、戴永久教授当选中国科学院院士。

作为一名从临床一线走出的科学家，宋尔卫围绕着令乳腺癌等恶性肿瘤患者深受困扰的肿瘤复发转移问题开展研究，取得了一系列创新研究成果。他的研究成果曾入选国际权威期刊《科学》评选的“2003年度全球十大科技突破”，并分别于2008年度、2018年度两次荣获“中国高校十大科技进展”。“乳腺癌转移的调控机制及靶向治疗的应用基础研究”项目则获2015年度国家自然科学奖二等奖。

海外归国从临床医生到首席科学家

1988年，宋尔卫从广州市第二中学考入原中山医科大学（现中山大学医学部）临床医学（七年制）专业，毕业后在中山二院（现中山大学孙逸仙纪念医院）普外科工作，跟随著名乳腺癌专家苏逢锡教授开展乳腺癌手术和术前化疗。2000年，他在中山医科大学获临床医学外科学博士学位，曾先后在德国艾森大学医学院及美国哈佛大学医学院进行研究。

初到德国，宋尔卫并没有因为宽松自由的学习研究环境而过分放任自我，反倒是坚定地秉承了求学时留下的善于在生活实践中提炼问题、解决问题和大量阅读的好习惯。“当时离开德国时连老师和同学都惊讶——惊讶我的书柜全是书籍和读过的学术文献”。在哈佛大学，宋尔卫从事RNA干扰与疾病治疗的研究，“当我在哈佛接受艰苦的科研任务历练的时候，自己是非常兴奋的。”宋尔卫表示，其实国内外的科研工作条件各有千秋，国外的科研优势在于他们拥有一大批创新能力强、在很多领域具有开创性和引领学术潮流的学者，“而我国具有丰富的研究资源，有刻苦耐劳的科研工作队伍和大批经验丰富的临床医生。这一点，十分有利于我们在临床实践中发现和提出科学问题。”宋尔卫指出，我们更需要培养的是创新思维的敏锐性和发现凝练科学问题的能力。“这种创新思维的能力将很大程度上决定着科学家们是否能在国际竞争舞台上独领风骚。”

2004年8月，34岁的宋尔卫以“海归”人才身份回到中山大学工作，并被破格聘任为正高职称专家。按照他自己的话来说，回国意味着他有更多时间和机会从临床中提炼问题、解决问题和总结规律，以造福更多的患者。从医三十余年，宋尔卫最享受的是与同事和学生们讨论问题时思维碰撞出剧烈火花的那一瞬间，和夜以继日与学生们研究科研模型和实验对策、从反复冗杂的临床实践工作中提炼问题、从杂乱矛盾的实验数据里总结科学规律。

2005年，他获“国家杰出青年科学基金”资助，2007年被聘为教育部“长江学者”特聘教授，2010年担任国家重大科学研究计划项目首席科学家，2014年获评为首届“中山大学名医”，也是中大附属医院里最年轻的入选者。2016年，宋尔卫担任中山大学孙逸仙纪念医院院长，并于次年就任中山大学中山医学院院长。他不改学者本色，率领科研团队屡创佳绩。

从肿瘤“土壤”入手，探究抗癌新策略

宋尔卫长期从事临床一线工作，在国内早期开展乳腺癌保留乳房根治术，并发现保乳术保留的肿瘤微环境组织对后续抗肿瘤免疫治疗具有重要价值。因此，他围绕肿瘤微环境和免疫治疗开展系统、深入的研究，发现了微环境中多种具有促癌功能的免疫和间质细胞新亚型及其促癌机制，开拓了肿瘤免疫治疗的新方向；分离鉴定了重要促癌细胞因子的受体，揭示了微环境的免疫调控新通路；发现了长非编码RNA（lncRNA）参与肿瘤微环境细胞信号传导的新功能，丰富了免疫微环境信号调控网络的机制。这些系统性创新成果为靶向肿瘤微环境及针对实体肿瘤的免疫治疗提供了新思路与新策略。其研究成果多次发表在Cell、Cancer Cell、Nature Immunology、Nature Cell Biology、Science Translational Medicine等国际著名学术期刊，曾两度入选全国高校十大科技进展（2008年及2018年），并以第一完成人获国家自然科学二等奖。曾获“何梁何利科学与技术奖”及“谈家桢生命科学奖”。

近年来，宋尔卫团队接连取得丰硕成果。仅2018年一年，他率领团队连续两次在国际权威期刊《自然·免疫学》《细胞》发布重磅研究成果。

众所周知，肿瘤细胞犹如一颗“种子”，其生长离不开“土壤”，即肿瘤微环境。宋尔卫独辟蹊径，长期致力于探究肿瘤微环境与肿瘤生长、复发转移的关系，希望找到对病人更有效的治疗新策略。

过去，科学家通常认为，在癌症发生、转移等过程中扮演“抑制分子”角色的是蛋白质，蛋白质可由核糖核酸（RNA）编码。而人类基因组内存在着大量不能参与编码蛋白质的RNA，被称为“非编码RNA”，它们被视为“基因组的垃圾”。宋尔卫团队却在这些“基因组垃圾”里找到了疾病诊断、治疗的“潜力股”。他的研究首次发现非编码RNA家族中的小分子RNA（miRNA）let-7具有控制肿瘤干细胞自我更新、多向分化、成瘤能力和转移等特性，并进一步阐明了多种miRNA调控肿瘤细胞耐药、转移的分子机制和临床价值，让miRNA成为可对付肿瘤转移的“靶点”，为RNA干扰治疗奠定了基础。

不仅如此，宋尔卫团队还找到了CCL18的受体——六次跨膜蛋白 “PITPNM3”。CCL18及其受体可作为抑制乳腺癌转移的靶点。“三阴”乳腺癌对内分泌治疗和Her2靶向治疗均不敏感，而这项研究为“三阴”乳腺癌的治疗提供了新靶点。

随着研究的深入，针对miRNA可导致乳腺癌远处转移，宋尔卫团队应用单链片段抗体的“生物导弹”技术，在动物体内成功靶向导入siRNA（小分子干扰RNA）。

不忘初心，坚持热爱专业，崇敬医学

“做医生就像解题，由点带面。我希望能从病例分析当中提炼出科学问题，并解决它，得出适用于普遍的结论，那就可以让更多的病人获益。”拥有丰硕的学术成果，宋尔卫却总是以其谦虚的学术风度评价他自己。“我们的发现对于人类医学史上只不过是沧海一粟，我宁愿成为一块砖石，能为后代科学发展做垫脚石，我就感到荣幸、满足了”。

正如中山大学2019届本科生毕业典礼暨学位授予仪式上，宋尔卫用“传承、立意、创新、引领”八个字概括他对医学的崇敬和对理想的坚持。他表示，中山医学院的历史悠久，一代代中山医人在征服疾病和研究疾病的道路上不断追求卓越，营造了风清气正的校风、学风。期待大家始终以前辈为榜样，传承中山大学医科的优良传统，努力成为兼具临床思维和学术潜力的拔尖医学人才。同时，“仰望星空决定了你前行的方向，脚踏实地会让你走的更远。无论将来大家是走向工作岗位，还是继续读研深造，都要以临床需求为导向，攻坚克难，专注于解决临床疾病问题，做人类健康事业的守护者。”宋尔卫认为，一个人珍惜韶华的最好方式，便是积极探索与努力思考。“创新来源于对前人研究的传承，也植根于扎实的基本功，希望同学们今后要重视对基础知识的掌握，立意高远，敢于追梦，在未来临床实践和科研探索中勇攀医学高峰。”宋尔卫强调，未来充满机遇和挑战，中山医人要努力成为行业的引领者，要以海纳百川的全球视野和家国情怀，以更高的使命感和对生命的敬畏感，担负起“健康所系，性命相托”的重任,为健康中国的伟大事业作出我们应有的贡献。