基因如何决定我们的生命？人类基因组计划可以破解生老病死之谜吗？

我们的生命由何决定？基因在各种生命活动中可以说占据了主导，而人类对它的探索，一经开始就从未停止过。

一枚小小的受精卵，发育成四肢健全的人体，拥有独一无二的容貌，却又经历相似的成熟、衰老……我们体内像是有一本详细的说明书，指导着生命有条不紊地推进。

这部“生命之书”写在名为DNA的遗传物质上。DNA，全称“脱氧核糖核酸”，是由含不同碱基的核苷酸分子排列组合而成的。核苷酸分子最主要的差异部分是碱基。共有4种，分别简称为A、T、C、G。其中A与T，C与G总是成对、互补地出现在DNA双链的两侧。碱基的排列顺序称为“序列”。DNA的序列是编码蛋白质的依据。能编码出完整蛋白质的序列片段就是 “基因”。如果把DNA比作一座巨大的图书馆，“基因”就相当于其中的一本本书。

图：配图来自图虫网

一套完整的DNA序列称为一个“基因组”。人类的基因组由约30.55亿个碱基对组成，包含约2.5万个基因，能指导细胞内的氨基酸组装成不同功能的蛋白质。例如，红细胞中的血红蛋白，能捕获血液中的氧分子；角蛋白可以彼此紧密连接，形成坚硬的指甲。

每个人体细胞中都有一套近乎完全相同的DNA，但有些基因只在特定器官，或特定的时间段工作。胰岛素是能降低血糖的激素，由胰脏内的胰岛β细胞分泌。它也是一种蛋白质。当血糖过度升高，血液中的信号分子会通知胰岛β细胞，打开DNA双螺旋结构的一部分，也就是胰岛素基因，合成胰岛素蛋白。一旦产生了足够的胰岛素，会有其他信号分子来通知胰岛β细胞，让胰岛素基因停止工作。这就像你从DNA图书馆里拿了一本胰岛素的书，看完了再把它放回去。

人类基因组的相似性高达99.9%，剩余0.1%的差异和环境因素共同造就了每个人独特的外貌、体质、寿命等等。人的一生中，DNA的序列也会变化。细胞复制过程中的错误，紫外线、药物等的刺激，都可能造成碱基的缺失或位置移动。如果因此导致基因改变，合成出异常的蛋白质，就可能导致疾病。如果有个可供参考的基因组序列，就能从源头上，研究个体差异和疾病的原因了。

于是，1990年，“人类基因组计划”正式启动。它的核心目的就是绘制出人类基因组的完整序列图，进而研究与生老病死相关的众多基因的差异和相互关系。第一个人类基因组的发布历时近13年，耗资超过30亿美元，集结了全球多国的努力，中国也参与其中。序列数据在网络上免费公开，极大推动了全球基因领域的研究和应用。之后，基因测序技术开始飞速发展，测序效率不断加快。如今，获得单人基因组序列的成本已降至约1000美元，结果几天内就能获取。

其实，2003年获得的序列图谱并不完整，只完成了92%。由于技术限制，有一部分未能顺利测序。要知道，人体的一套DNA分子如果完全展开，可长达2米，自然塞不进直径仅几微米的细胞里。为了节约空间，DNA分子通常缠绕、压缩成致密的染色体，藏在细胞核中。染色体中部狭窄的 “着丝粒”是细胞分裂时复制后染色体开始分裂的位置；染色体末端的“端粒”，其长度随着衰老而逐年变短。可是这两个重要部位的序列都含有大量的重复片段。当年的测序仪效率很低，并且只能读短短几百个碱基的序列，再一段段拼起来。就好比玩拼图，如果拼图很小，图案的颜色形状又非常相似，就很难判断它们的顺序了。经过近20年的探索，在高通量测序仪和能连续读取几万个碱基的测序技术的帮助下，2022年，这缺失已久的8%终于被解锁了。新版本的人类基因组扩增了约2亿个碱基，包括1956个预测基因，为研究疾病和分析人类演变提供了重要的依据。

在未来，基因探索还会给我们带来什么，它将如何拓展人类生命和认知的极限，没人知道答案。

参考文献
1．Nurk S, Koren S, Rhie A, et al. The complete sequence of a human genome[J]. Science, 2022, 376(6588): 44-53.’

本文为科普中国·星空计划扶持作品
作者：徐斯佳（京都大学 医学博士）
审核：陶宁（中科院生物物理所 副研究员）
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司