干了这碗恒河水，包治超级耐药菌？

比起其他更宏观的物种，撰文记录一种病毒似乎一开始就输了。

相比于漫长的生物演化史，人类文明及博物学研究历程太过短暂，而噬菌体作为一类特殊的、肉眼和光学显微镜均不可见的病毒，直到电子显微镜出现之后，才能为人类一窥全貌。

透射电镜下的肠杆菌噬菌体T4。图片：expasy.org

我们找不到任何文艺作品去赞颂其精细的形态结构或者巧妙的繁殖机制，也没有什么历史伟人留下与之相关的轶闻谈资。迄今为止，我们仍不知其起源于何时、诞生于何处。它们只是作为人类研究分子生物学和医学的忠实伙伴，静默地存在于世界上的每一个角落。
恒河沙数的神秘“生物”

时光回溯至1896年，在印度研究霍乱的英国细菌学家 Ernest Hanbury Hankin 偶然发现，未经煮沸的恒河水中存在某种物质，可以抑制霍乱弧菌的生长，从而限制了霍乱疫情的蔓延。后续研究发现，这种物质非常微小，小到可以通过陶瓷制的细菌过滤器（带有细菌无法通过的小孔）。
印度北方邦城市瓦拉纳西的恒河畔。图片：wikimedia

20多年后，英国细菌学家 Frederick Twort 和法国微生物学家 Félix d'Hérelle 各自独立发现了一种可以杀灭细菌的微小物质。Twort 猜想，这种物质可能来源于某个特殊的细菌生长周期，也可能是细菌本身分泌的一种酶，亦或是某种可以侵染细菌的病毒。然而遗憾的是，一战的爆发使得他中断了这一研究。另一边，d'Hérelle 则确信，吃掉他的痢疾志贺氏菌培养物的是一种可寄生于细菌的病毒。根据希腊语 φαγεῖν（phagein，意为吞噬），他将这类病毒命名为 bacteriophage，即噬菌体。

Twort（左）与 d'Hérelle（右）。图片：wikimedia

现在人们已经知道，噬菌体是一类可侵染细菌和古菌的病毒，由蛋白质和核酸构成，根据形态结构和核酸种类的不同可分为十九科。与其他类型的生物不同，病毒的命名并不遵循双名法。植物及动物病毒的命名一般遵循“宿主+疾病+病毒”的形式，例如烟草花叶病毒（Tobacco mosaic virus，TMV）和犬细小病毒（Canine parvovirus，CPV），而噬菌体则一般以“宿主细菌名+噬菌体+编号”的形式来命名，如肠杆菌噬菌体T4（Enterobacteria phage T4）。

烟草花叶病毒是人类鉴定出的第一个病毒。图片：wikimedia

20世纪40年代，美国遗传学家 Milislav Demerec 从来源于下水道的污水样品中分离出了一系列噬菌体，并根据宿主和噬菌斑*大小，将它们命名为噬菌体T1～T7。其中肠杆菌噬菌体T4隶属于肌尾噬菌体科（Myoviridae）。根据其名称我们可知，T4可侵染肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的大肠杆菌（Escherichia coli）。*噬菌斑——因细菌死亡而在培养基上产生的空斑。

接种噬菌体后在细菌培养物上出现的噬菌斑。图片：Ninjatacoshell / wikimedia

在佛教用语中，有“恒河沙数”一词来比喻难以计数，这或许正好可以用来形容首先发现于恒河的噬菌体。目前，噬菌体是地球上数量最多的一类物种*，它们几乎存在于地球上任何有细菌的地方，海水中70%的细菌内含有噬菌体。*噬菌体的本质为病毒。病毒很特殊，不是严格意义上的“生物”，它既与一般生命形态一样带有遗传物质（DNA或RNA），能够增殖，并通过自然选择发生演化，但同时又缺少细胞结构，而这也是它被排除在“生命体”之外的重要原因。目前，病毒被形容为是游离于“生命体边界的有机体”（organisms at the edge of life）。

是生物还是纳米机器人

在电子显微镜下，T4呈蝌蚪形，约90纳米宽，200纳米长，由一个椭球状的头部和圆筒状的尾部组成。人们对其形态结构和增殖方式的进一步解析，使得T4带上了强烈的科幻感。
T4的头部又称衣壳，是一个拉长了的二十面体，由152个蛋白质衣壳粒构成，其中包裹了一段可编码289个蛋白质的双链线状DNA。头部和尾部之间以颈环链接。尾部为一段中空的管状结构，由尾管及外包的尾鞘、底部的基板、基板上连接的6枚刺突和6根尾丝构成。T4噬菌体形态结构和侵染模式图。图片：Guido4 / wikimedia；汉化：物种日历

T4侵染大肠杆菌的过程类似一个微型的注射器：尾丝上的蛋白识别并结合宿主细胞上的脂多糖受体后，尾鞘收缩，尾管刺穿细菌细胞壁外层，并在溶菌酶的作用下降解细胞壁内层，头部的DNA便可畅通无阻地通过尾管注入细菌内部。随后DNA便开始转录出RNA，翻译成蛋白质，批量生产出自我复制的必备元件进行组装：空的衣壳先包入DNA，结合上组装好的尾部，最后连上尾丝。这样，一个原本健康的大肠杆菌细胞便被劫持转换成一个T4的“装配工厂”，在溶菌酶和脂肪酶的作用下，装配工厂的墙壁最终崩溃，被释放出的噬菌体则将继续寻找下一个受害者。目前我们仍无法确证噬菌体在何时何处演化而来。它们精巧的结构和高效的侵染增殖过程令许多人感叹，这简直不像是地球生物，而是某种外星文明遗留下来的“纳米机器人”。因此，T4也成为了许多艺术作品和科幻作品中的常客，在动画《Rick and Morty》第一季中，就有大肠杆菌爆发的情节，不过片中“大肠杆菌”的形象实际上是扭曲变形的噬菌体。《Rick and Morty》。

T4结构简单，在实验室中易于培养，且对人体无害，因而它常被作为模式物种，运用于分子生物学和病毒学实验中。许多诺贝尔生理学或医学奖获得者都曾以T4作为研究模型，如1969年获奖者 Max Delbrück、Salvador Luria 和 Alfred Hershey 就因发现了病毒的复制机制和遗传结构而获得该奖。1969年的三位诺贝尔生理学或医学奖得主。图片：nobelprize.org

噬菌体疗法

如果你关注科学新闻，可能会知道抗生素已经无法用来对抗许多耐药的“超级细菌”。目前，研究者们开始尝试使用噬菌体这一“新”疗法来控制感染，许多噬菌体产品也已进入到临床试验阶段。
事实上，噬菌体疗法并非什么新鲜事物，早在1919年，噬菌体的发现者 Félix d'Hérelle 就曾用鸡粪便中分离的噬菌体来杀灭沙门氏菌，从而治好了鸡群的伤寒病；同年8月，他又用从康复痢疾病人粪便中分离的噬菌体成功治愈了两名痢疾患儿。
电镜下，一群噬菌体正在侵染一个细菌，它们之间的相对大小亦清晰可见。图片：Graham Beards / wikimedia

20世纪40年代，以青霉素为首的抗生素开始大规模生产并商用，使得噬菌体疗法被人们渐渐遗忘，只有以苏联为主的少数国家仍坚持噬菌体疗法的研究和应用。二战期间，噬菌体曾被用于治疗苏联士兵的痢疾、伤寒和坏疽等。由于缺乏抗生素，刚成立不久的新中国也曾在苏联帮助下研发噬菌体制剂，并成功治愈了痢疾和绿脓杆菌感染的病例。根据真实事件改编的电影《春满人间》，正是讲述了用噬菌体治疗烧伤病人感染的故事。此后，由于抗生素的滥用， 能耐受几乎所有抗生素的“超级细菌”出现了。面对无药可用的窘境，噬菌体疗法重新回到人们的视野。比起抗生素，噬菌体疗法的优点在于特异性强：只要找到合适的噬菌体毒株，便可仅对目标致病菌一击即中，而抗生素则可能同时杀灭同一环境中的有益菌和有害菌。例如T4只消灭大肠杆菌，已有研究以T4和T5联用来控制羊肠道中的出血性大肠杆菌O157:H7菌株的感染。出血性大肠杆菌O157:H7培养物。多数大肠杆菌不致病，仅少数菌株如O157:H7可引起肠道传染病。图片：foodsafetycertification.ca

不过，噬菌体疗法也非毫无破绽，狭窄的宿主谱系既是优势也是软肋，一个噬菌体毒株往往只能杀灭某种细菌的特定菌株，因此寻找到能对抗目标病原菌的对应噬菌体也是一大挑战。面对复杂的感染情况，研究者们往往采取“鸡尾酒制剂”的方式，混合多种噬菌体以拓展宿主谱系。此外，作为一种外部引入人体的物质，噬菌体也可能激发部分人的免疫应答，引起过敏反应等副作用。另外有一个提醒：虽然噬菌体疗法颇有前景，专治超级耐药菌，但考虑到恒河污染之严重，没事还是不要干恒河水了吧。