加重肠道癌的致病菌，竟然来自口腔？！

越来越多的癌症被发现与细菌或病毒的感染相关，HPV 病毒能够诱发宫颈癌，乙肝丙肝病毒与肝癌相关，幽门螺旋杆菌会加重胃炎甚至癌变。通过接种HPV疫苗，宫颈癌在人群中的发病率大大下降，而服用抗生素杀死幽门螺旋杆菌也能有效的治疗胃炎/胃溃疡。很多科学家甚至相信，还有更多癌症是由于病原菌的感染引起的，只不过我们还没找到那个始作俑者。

1. 结直肠癌里的新角色

作为死亡率第二高的癌症，结直肠癌全球每年的发病人数高达190万，而死亡人数高达93万[1]。科学家们也非常想知道，会不会有某种细菌或病毒跟结直肠癌的发病或恶化有关呢？

图1. 2020年全球癌症发病率（左）和死亡率（右），红框内为结直肠癌

结直肠位于我们肠道的末端，这里肠道菌群的浓度最高。肠道菌群中有一些致癌微生物，比如脆弱拟杆菌，致病性大肠杆菌，它们分泌的某些毒素有损伤细胞DNA的作用。当肠道粘膜受损时，这些毒素有可能会接触到肠上皮细胞，诱发炎症，甚至细胞癌变。除此之外，某些肠道菌还会削弱癌症治疗药物的药效。

图2. 肠道结构示意图

如果能找到究竟是哪个或者那些肠道菌在诱发肠道细胞的癌变，然后研发有针对性的药物或疫苗去清除它们，是不是能够降低结直肠癌的发病率或者减缓癌症发展的速度？

科学家们分析了大量结直肠癌病人和健康人肠道菌群的差异，他们找来找去，竟然发现一种名为具核酸杆菌****的口腔常驻细菌在结直肠癌病人肠黏膜/肠上皮甚至癌症病灶处含量更高，并且具核酸杆菌数量高的病人化疗效果更差，平均寿命更短[2]。

2. 口腔细菌怎样在肠道里生存

具核酸杆菌在我们1个月大的时候就出现并且定植在我们的口腔，在我们1岁大时，具核酸杆菌就已经成为口腔内的优势菌株。作为口腔中最常见的细菌，他们通常与我们和平共处，但也有为非作歹的时候。科学家们很早就发现他们会诱发和加重牙周炎[3]，但从来没把他们跟结直肠癌联系在一起。

一个主要原因是包括具核酸杆菌在内的口腔菌群并不适应肠道的生存环境，口腔菌群习惯了在pH中性/高氧气浓度的环境生存，虽然在我们吃饭喝水时的吞咽过程中会有口腔菌群跟着食物进入胃肠道，但极少数能在经历低pH的胃酸、低氧、肠道微生物的竞争后在肠道中存活下来，大部分口腔菌株很快就被排出或者死掉了，因此粪便样品中很少能检测到具核酸杆菌。

令人惊讶的是，具核酸杆菌却能在结直肠癌病人的肠道中定植。肿瘤细胞在复制扩增的过程中会改变肿瘤微环境处糖蛋白的结构，大量的乙酰半乳糖胺堆积，这正是具核酸杆菌擅长黏附的一种糖蛋白，它们抓住这种糖蛋白，并且利用糖蛋白为自己供能，很好的在肿瘤处住了下来。

3. 癌细胞的帮凶：三大毒刃

具核酸杆菌不仅在肿瘤住居住下来，还跟肿瘤形成了互利共生的关系，通过以下方式加速肿瘤的恶化

· 具核酸杆菌能够改变肿瘤细胞中一些关键蛋白和信号通路的表达，促进肿瘤细胞复制。这么一来就会影响化疗的治疗效果，肿瘤更容易复发。

· 具核酸杆菌还会改变肿瘤微环境下的免疫细胞反应，让清除肿瘤的T细胞纷纷退避三舍，而促进癌细胞生长的炎性细胞（比如中性粒细胞）却受到欢迎，营造一种帮助癌细胞增殖的免疫环境。

· 另外具核酸杆菌还会帮助癌细胞转移，使得结直肠癌出现肝转移/淋巴转移的可能性更大，癌症的清除更困难。

具核酸杆菌凭借上述能力，还能够通过血液循环定植在乳腺癌/胰腺癌/食道癌的病灶处，并且加重这些癌症的恶化。我们该如何阻止这个作恶多端的具核酸杆菌，帮助癌症的治疗呢？

4. 为治疗癌症带来新视角

首先就是早早的发现具核酸杆菌。比如检测粪便中具核酸杆菌的数量，血液中针对具核酸杆菌的抗体浓度等。许多科学家建议将具核酸杆菌用作判断结直肠癌的一个指标，如果在病人肠道菌群中发现较多的具核酸杆菌，那么很可能已经出现了原位癌，才会满足具核酸杆菌在肠道的生长，对这些病人要尽早检查，早发现早治疗是干预癌症最好的手段。

其次是有针对性地清除癌症病人体内的具核酸杆菌，比如使用抗生素，但是这种治疗方法太过激进，会大量破坏共生菌。现在科学家的工作重点是研发针对具核酸杆菌或其表面蛋白的疫苗[4]，激发我们自身抗体去中和具核酸杆菌，阻止它们跟肠道糖蛋白黏附，以及在肿瘤中的繁殖。在对结直肠癌病人的进行化疗时配合使用针对具核酸杆菌的疫苗，有可能会改善治疗的效果，降低癌症复发的几率。

当然，考虑到有效性和副作用，该疫苗的开发困难重重，比如具核酸杆菌疫苗会不会破坏口腔菌群平衡，或者产生对其他益生菌的交叉反应？但是考虑到癌症的优先级和死亡率，我们不能停止尝试的脚步。这也提醒我们对其他类型癌症病灶处的微生物进行筛查，找到其中共生的细菌或真菌，可能会对改善癌症的疗效起到突破作用。

千万别小瞧我们的口腔健康，除了癌症，口腔菌群还与代谢疾病/消化道疾病/系统性疾病紧密相关。保持口腔卫生，及早治疗口腔疾病，真的是一个低成本高回报的良好生活习惯。

参考文献

1. BrayF, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancerstatistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin.2020 Jul;70(4):313].

2. CastellarinM, Warren RL, Freeman JD, et al. Fusobacterium nucleatum infection is prevalentin human colorectal carcinoma. Genome Res. 2012;22(2):299-306.

3. SocranskySS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Microbial complexes insubgingival plaque. J Clin Periodontol. 1998;25(2):134-144.

4. HoltRA. Oncomicrobial vaccines: The potential for a Fusobacterium nucleatum vaccineto improve colorectal cancer outcomes. Cell Host Microbe. 2023;31(1):141-145.

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