能对细菌进行“定点清除”？这样的药物真实存在吗？

在我们的印象中，病毒往往是引发疾病，甚至癌症的感染源，易变异，治疗方法有限，令人谈之色变。但有一类病毒自从它被发现后，就一直被科学家视为有望治疗细菌感染的药物，那就是噬菌体。

科学家们对噬菌体的研究和改造，甚至早于当前已经普遍使用的抗生素。虽然进展缓慢，但噬菌体疗法正逐渐体现出抗生素所不具备的优势。它们可以在肠炎败血症、身体不同部位感染等疾病中发挥作用。

噬菌体顾名思义，就是一类以细菌为宿主的病毒。噬菌体能感染细菌，并在其中复制繁殖，有时还会直接造成细菌的裂解，释放出来的噬菌体再去寻找下一位宿主。有细菌的地方就有噬菌体，而我们人体内也不例外。在我们的皮肤肠道等部位的菌群中，寄生着高达几十亿的噬菌体。噬菌体感染细菌有一大特点，就是有选择性，一种噬菌体只能感染一类细菌。如果噬菌体的微丝蛋白刚好能跟细菌表面的蛋白质或脂多糖配上对，就好像钥匙插到锁眼里，细菌的大门才会向噬菌体敞开。正是由于噬菌体对细菌的感染存在这一特点，使它具备了抗生素所没有的优势，就是杀菌时有针对性。

目前常用的抗生素，如青霉素头孢菌素、四环素等，吃下去都会杀死一大片细菌。每次感染我们的病原菌可能只有一两种，比如金黄色葡萄球菌等，但抗生素的无差别攻击，也会消灭我们自身的肠道菌群，真正做到“杀敌一千，自损八百”。另一个棘手的问题是，耐药性病原菌越来越多，抗生素对他们来说完全不起作用，因为他们正是逃脱了抗生素的幸存者。经过抗生素的筛选，不耐药的都死了，耐药的反而逐渐发展壮大。有些病原菌甚至能够逃避多种抗生素的打击，而我们对这些多重耐药菌束手无策，只能依靠自身免疫系统去抵抗。

棒状细菌上的多重噬菌体，配图来自图虫网

噬菌体治疗是否已经有成功的临床案例呢？在美国，一位68岁的病人胰脏附近出现了多重耐药的鲍曼不动杆菌感染，在多种抗生素联合作用无效的情况下，病人陷入昏迷，甚至有死亡的风险。为其治疗的加州大学圣地亚哥分校提出了使用噬菌体疗法的申请，并获得FDA的批准，最终病人接受了包含9种噬菌体的治疗，使得细菌感染得到控制，各项生理指标逐渐改善。经过11周的连续治疗，245天的留院观察，病人痊愈并回家重返工作。

另外一项刚刚发表的研究显示，由5种噬菌体混合的鸡尾酒疗法，可以抑制肺炎病人体内多重耐药的肺炎克雷伯菌的繁殖，从而治愈了由其引发的肺炎。

既然噬菌体治疗能够救命，为什么还没有在临床上大规模开展使用呢？噬菌体疗法主要存在两大局限性。第一，噬菌体疗法的标准化比较困难，噬菌体疗法往往不是使用一种噬菌体，而是几种噬菌体的组合。对于不同的感染要设计不同的组合，并进行优化，组合中的噬菌体菌株选错了就不起作用，而选多了又是一种浪费，因此研发的成本比较高，标准化更加困难。

第二，噬菌体治疗也存在耐药性的问题，既然细菌能逃避抗生素的清除，也必然存在能够抗噬菌体的细菌。在治疗病人的一些案例中，科学家们已经检测到能够逃逸噬菌体入侵的细菌，它们通过改变自身细胞表面蛋白的结构，避免细菌体与之结合，有些细菌还能表达破坏噬菌体基因组的酶，实现自我防御。虽然细菌想逃，但噬菌体也不会坐以待毙，毕竟没了宿主自己是生存不下去的。

细菌表面的受体蛋白结构会变，噬菌体尾部的蛋白纤维，也就是用来与细菌结合的部位就跟着变，二者呈现了你追我赶的共进化。另外还有一些噬菌体携带甲基转移酶，可以保护自身基因组不被宿主细菌破坏。噬菌体的这些特性和它快速进化的能力，让科学家们始终对噬菌体疗法充满希望，利用他们自身的特性，加上基因编辑技术等手段，或许会开发出更稳定、更有效的噬菌体治疗药物。尽管前路仍然困难重重，但面对超级耐药菌的威胁，人类可能真的要求助于噬菌体这种最小的微生物，并为噬菌体疗法的研发，投入更多的时间和成本。

本文为科普中国·星空计划扶持作品

作者：赵蓓

审核：陶宁（中科院生物物理研究所副研究员）

出品：中国科协科普部

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