科学岛药学团队发现——新型IDH1突变不可逆抑制剂

近日，中科院合肥物质院健康所刘青松药学团队与安徽医科大学第一附属医院葛健教授研究团队合作，研发出一种选择性针对IDH1突变的不可逆抑制剂IHMT-IDH1-053。该研究成果在线发表于药物化学国际期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）依赖性酶，参与三羧酸循环，其生理功能是催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（α-KG）。IDH1 R132突变被发现与多种癌症密切相关，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤和胆管癌等。这种功能获得性突变催化α-KG生成D-2-羟基戊二酸（2-HG），导致该代谢产物的水平显著升高。高水平的2-HG会影响正常的组蛋白和CpG岛甲基化，从而阻碍细胞正常分化，进而导致肿瘤的发生和发展。因此，IDH1突变（mIDH1）成为抗肿瘤药物研发的热门靶点，目前已报道的IDH1 R132抑制剂多采用非共价结合模式，针对mIDH1的共价抑制剂鲜有报道且缺乏关于结合模式的详细信息。

在该研究中，科研人员采用基于结构的不可逆药物设计策略，通过构效关系研究和结构优化，发现了一种新型的不可逆mIDH1抑制剂IHMT-IDH1-053。该化合物对于IDH1-R123H突变体具有高抑制活性，并且对IDH1野生型和同家族的IDH2野生型以及突变体具有高选择性。该研究首次解析了IDH1-R132H蛋白和小分子共价结合的复合物晶体结构，并证实了IHMT-IDH1-053在变构口袋中与Cys269的侧链形成共价键。在IDH1-R132H转染的293T细胞中，IHMT-IDH1-053能有效抑制2-HG的产生。此外，它还能抑制IDH1-R132H突变的HT1080细胞和原代急性髓系白血病细胞的增殖。体内药效研究显示，在HT1080小鼠异种移植瘤模型上，IHMT-IDH1-053能有效抑制肿瘤中2-HG的水平。综上，该研究为新型不可逆mIDH1抑制剂的设计提供了概念验证，同时为mIDH1相关的病理机制研究提供了新的工具分子。

IHMT-IDH1-053与IDH1-R132H蛋白的共晶结构（PDB ID: 8HB9）和该化合物在HT1080小鼠移植瘤模型上对于2-HG水平的抑制作用