科普在线 | 干细胞与驻留免疫细胞，奏起再生之美

在生物体内，维持组织更新的是自我更新的组织干细胞。组织干细胞可产生寿命较短的祖细胞，负责平衡人体细胞的增殖和分化，以维持组织增生和萎缩之间的平衡。例如：肠道细胞每7天更新一次，而皮肤的表皮细胞是每1个月更新一次。不同组织细胞的更新周期不同，血液、表皮和肠道是永恒的；在大脑和肌肉中是有限的；在毛囊和哺乳乳腺中是周期性的。当组织受损时，即使是经常静息状态的干细胞也可以激活起来。同样，炎症和感染超越了正常的稳态，也会动员起来。在维持组织完整性和再生修复方面，干细胞起着关键职责，而驻留免疫细胞作为干细胞微环境中关键组成部分，显著影响干细胞行为，互相配合，奏起再生之美。**-01-**免疫细胞调节干细胞行为

大量免疫细胞驻留在组织中，对器官稳态起着至关重要的作用。在组织损伤修复中，免疫细胞和干细胞相互作用，参与维持干细胞的稳态。在正常生理条件下，可以有效调节干细胞主要是两种组织驻留的免疫细胞——巨噬细胞和调节性T细胞。

****▉ 巨噬细胞巨噬细胞存在所有组织中，表现出显著的功能多样性。巨噬细胞因其吞噬死亡和凋亡细胞的能力而被称为专业吞噬细胞，是第一批能够调节干细胞的免疫细胞类型。
1. 巨噬细胞与造血干细胞在骨髓，巨噬细胞维持造血干细胞滞留。CD169+组织驻留巨噬细胞通过间充质干细胞（MSCs）增强CXCL12的表达，限制造血干细胞进入血液。除了对造血干细胞的影响外，CD169+巨噬细胞在骨髓中也支持造血干细胞后代的扩增，特别是发育为红细胞的红祖细胞。通过由红祖细胞组成的“红母细胞岛”，通过多个受体-配体相互作用连接到中央巨噬细胞。这些有趣的结构充当红细胞生成的种子，当微小的龛（micro-niches）因CD169+巨噬细胞耗竭时，造血应激的恢复受到阻碍。虽然巨噬细胞和红细胞之间的交流回路尚不清楚，但可以控制红细胞的成熟。2. 巨噬细胞与乳腺干细胞乳腺干细胞需要组织驻留巨噬细胞的信号来实现导管形态发生，乳腺干细胞表达DLL1，激活驻留表达Notch信号通路的巨噬细胞。这种相互作用刺激巨噬细胞产生Wnt信号通路配体，进而触发乳腺干细胞增殖。3. 巨噬细胞与肠道干细胞巨噬细胞是肠道干细胞（ISC）隐窝的关键成分。巨噬细胞负责维持肠道干细胞增殖及其分化的上皮细胞后代（包括杯状细胞、肠细胞、肠内分泌和形成肠吸附绒毛的簇状细胞）的持续生产。4. 巨噬细胞与毛囊干细胞毛囊自然周期性包括静息和再生，产生了寿命较短的过渡放大毛囊祖细胞，从而促进毛囊的周期性再生，形成头发及其通道的上皮细胞系。皮肤驻留的巨噬细胞提供了毛囊干细胞的激活信号。在从静息期到再生期的过程中，巨噬细胞聚集在卵泡周围。有趣的是，当这些小叶周围巨噬细胞死亡时，它们释放Wnt-b和Wnt-a，以促进毛囊干细胞的激活。
****▉ 调节性T细胞调节性T细胞（Treg）也会表现出功能异质性和可塑性，以适应不同生理状态。因为干细胞龛（stem cell niche）周边缺乏炎症细胞，一度怀疑免疫缺陷部位可能是Treg的住所。在没有Treg的情况下，造血干细胞的数量较少，对氧化应激的敏感性增加。干细胞和组织驻留Treg之间可能存在通信网络。
Treg细胞保持肠道中LGR5+肠道干细胞的完整性。当Treg耗尽，肠道干细胞数量的明显减少。 在皮肤中，组织驻留Treg细胞位于毛囊干细胞附近，调节毛发的更新循环。
****▉ 其他驻留免疫细胞****干细胞还和其他驻留免疫细胞（包括DC细胞、NK细胞、效应T细胞和记忆T细胞，先天淋巴样细胞，中性粒细胞）可以相互作用。它们调节造血干细胞龛，并对造血干细胞的保留和再生产生影响。

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干细胞参与免疫反应当组织屏障被破坏时，干细胞必须尽快修复损伤以限制病原体侵入。损伤敏感的干细胞可能会发出紧急呼叫，招募免疫细胞，聚焦到伤口部位，并级联放大再生反应。机体通过炎症反应保护自己，其招募的免疫细胞主要包括Th17细胞，Th1细胞，Th2细胞。<Th17反应引起中性粒细胞的募集和细胞外病原体的清除；Th1反应激活巨噬细胞以应对细胞内病原体；Th2反应对蠕虫清除至关重要>。在特定环境中，干细胞调控其行为，增强组织完整性，调节机体免疫防御。寄生虫感染，导致Th2分泌的IL-13富集，这向肠道干细胞发出信号，以驱动簇细胞和杯状细胞的分化，进而分泌粘液以辅助寄生虫的排出，并起到增强Th2反应的作用。

此外，在积极反应过程中，效应细胞定位于干细胞附近，形成“炎症微环境”，并指导干细胞的行为。因此，肠道干细胞表达多种炎症介质的受体，使它们能够适应其特定的炎症环境。

****▉ 慢性炎症****干细胞如何从炎症状态恢复正常？不是很清楚。缺乏组织干细胞的情况下，免疫细胞会诱发自身免疫性疾病（比如银屑病、特应性皮炎、哮喘、鼻窦炎和炎症性肠病）。在慢性炎症状态下，长时间的干细胞失调会导致屏障和抗菌功能的缺陷，这反过来又会导致微生物渗透，并进一步增强炎症反应。随着年龄增长，机体组织功能下降，通常表现为促炎因子水平升高、全身炎症和伤口愈合受损。在炎性疾病和与退行性功能障碍之间显著相似。在这些情况下，促炎因子的积累总是导致组织畸形和功能下降。

因此，逆转衰老的关键是，不仅刺激内源性组织干细胞自我更新，而且还针对慢性炎症的治疗。****▉ 免疫豁免****为了保护干细胞池，生物体进化出一些策略。其中，包括抗炎因子过度分泌，还有增强免疫抑制分子的表达。例如，骨髓里Treg细胞在造血干细胞附近产生免疫抑制细胞因子白介素-10（IL-10），以限制干细胞龛（stem cell niche）的炎症应激。

机体的上皮组织，也有保护自身干细胞的方法。毛囊干细胞龛，是免疫豁免的场所，表达低水平的免疫应激分子和Treg细胞。在这种炎症环境中，免疫信号也可以是保护性的。消除对稳态生态位信号（如Wnt）的要求，通过混合炎症信号来指导其行为，可能代表干细胞适应炎症应激，保持组织完整性。

干细胞的免疫豁免特权与其活跃水平有关。肠道、卵巢和乳腺等组织里的循环干细胞，表达 MHC-I等。如果干细胞发生变异，显示为表面新抗原与MHC-I复合物，可被杀伤性T细胞（CTL）从组织中迅速清除。这一特征可作为增生和肿瘤形成的检查。相比之下，静止的干细胞（如毛囊和肌肉里的干细胞），能够长期处于免疫监视之下，并维持组织的长期产生。干细胞可以通过内在和外在途径维持免疫豁免，对干细胞克隆选择和组织适应度有着深远的影响。

**-03-**干细胞的先天感知能力干细胞除了招募免疫细胞，自身也可避开不良环境的影响，比如病原体的入侵。干细胞表面表达模式识别受体（PAMPs和DAMPs），在病毒刺激下，会上调抗病毒干扰素刺激基因， 对抗病毒。
神经干细胞表达Toll样受体（TLRs），通过配体阵列感知微生物和损伤信号。某些神经发育障碍与早期病原体暴露有关，这表明神经祖细胞上不适当的TLRs激活，可能会产生致病后果。

造血干细胞对环境最敏感，其快速反应对生物体的生存至关重要。造血干细胞通过增加巨噬细胞等先天免疫效应，可以增强全身免疫，以迅速应对威胁。作为处在时刻运动中的干细胞，造血干细胞巡视机体全身各处，并驻留在骨髓以外的niche中，如肺 。对于遇到的威胁第一时间做出反应。

干细胞具有先天感知作用：第一，是病原体检测系统；第二，指导免疫细胞的行为。在病原体或损伤期间，协同刺激干细胞上的天然传感器，这对于触发免疫——干细胞信号是必要的，以确保快速和有效地恢复组织稳态。

**-04-**干细胞的免疫记忆干细胞寿命比较长，会经历很多炎症，并且保留炎症的记忆。干细胞可以是训练免疫的一部分，对于非特异性的刺激存在免疫记忆。

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