中国科技大学揭示细胞有丝分裂期转录调控动态机制

近日，中国科学技术大学生命科学与医学部的瞿昆教授课题组和合肥微尺度物质科学国家研究中心的王志凯团队合作在细胞有丝分裂转录调控方面取得重要成果。相关成果以“Dynamics and regulation of mitotic chromatin accessibility bookmarking at single-cell resolution”为题发表于Science Advances杂志(DOI: 10.1126/sciadv.add2175)。

图1 研究方案示意图

细胞在进入有丝分裂时通常伴随着染色质的逐渐固缩和基因转录的显著减少，而当细胞退出有丝分裂时子细胞的染色质状态和基因转录又逐渐被重新激活。在整个过程中，细胞的染色质状态是如何动态变化的，又存在什么样的关键转录调控，探究这些问题对于理解有丝分裂期”转录记忆”的传递具有重要意义。

在该研究中，团队绘制了来自有丝分裂不同时期的6,538个L02胎肝细胞的高质量染色质可及性图谱，并通过假时间轨迹、多组学整合、原位成像、转录因子扰动等干湿结合的分析策略系统性探究了有丝分裂期染色质状态和转录调控的动态变化。

该研究首先通过假时间轨迹分析构建了有丝分裂时间轴，发现染色质可及性在细胞进入有丝分裂期后持续降低并在中期之后开始增加。基于该首次描绘的有丝分裂期染色质状态动态变化图谱，作者发现7%的染色质区域在该过程中始终保持活跃状态，并将其定义为书签区域(bookmarked regions)。进一步分析发现，书签区域是多种细胞类型共有的表观遗传特征，其主要位于基因启动子区域，并且染色质状态的活跃程度与基因激活速率显著正相关，这些结果决定了管家基因在有丝分裂后的首先被激活。接下来，该研究发现靶向书签区域的转录因子比细胞类型特异性转录因子更早地结合染色质，这种转录因子与染色质的动态相互作用决定了基因重激活的动态过程。基于此，作者揭示了核转录因子NF-YA是书签区域中最富集且最先结合染色质的关键转录因子，并通过干扰实验证明了NF-YA对于细胞退出有丝分裂后染色质状态和基因转录重新激活的决定性作用。

图2 研究发现总结模型

总的来讲，该研究揭示了有丝分裂期细胞染色质可及性先减少后增加的动态变化和作为”转录记忆”载体始终活跃的染色质可及区域，发现了大规模转录因子与染色质的动态相互作用过程，从中鉴定了新的调控基因重激活的转录因子NF-YA，从而构建整个有丝分裂期转录调控网络的动态演变过程。

中国科学技术大学生命科学与医学部瞿昆教授和合肥微尺度物质科学国家研究中心王志凯特任研究员为该论文的共同通讯作者；博士生俞乔尼、特任副研究员刘旭，博士后方靖文，博士后吴慧慧为该论文的共同第一作者。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。