大象和鲸鱼的细胞那么多，为什么不容易得癌症？

出品：科普中国

作者：Denovo团队

监制：中国科普博览

癌症本质上是一种由基因突变导致的疾病，特定的突变会使细胞失去正常的增长和分裂控制，形成癌细胞。细胞每次分裂都存在突变的风险，理论上，体型越大的动物，其体内细胞数量就会越多，细胞分裂的次数也越多，因此突变的机会理应更高，但体积是人类数倍的大象，却不那么容易得癌症，这是为什么呢？

TP53——基因组的守护神

20世纪70年代，流行病学家理查德·佩托(Richard Peto)首先发现了这个悖论——癌症的发病率似乎与生物体的细胞数量无关。这个悖论被称为“佩托悖论”。

佩托悖论示意图：在预期中，癌症发病率与体型之间是线性关系（橙色线）；实际上，癌症发病率与体型之间并无关系（蓝色线）

（图片来源：参考文献[9]）

科学家从基因的角度解释了大象长寿的原因。在对大象基因的研究中，科学家发现，大象的体内含有多达20份的TP53基因，而人类及其他大部分动物只有1份TP53基因。

TP53基因所编码的p53蛋白质在细胞中起着至关重要的作用，被誉为“基因组的守护神”。p53蛋白质时刻“监视”着细胞的DNA，确保在细胞分裂过程中没有发生错误。**它主要负责以下3个任务：

1.当细胞的DNA受到损伤时，p53蛋白质会阻止这些细胞进行分裂，激活其他基因来修复DNA的损伤。

2.如果DNA损伤无法立即修复，p53可以暂停细胞周期，给细胞更多的时间来修复损伤。

3.如果DNA损伤过于严重，无法修复，p53蛋白质会触发这个细胞自我毁灭的程序——细胞凋亡，防止损伤的细胞继续生长和分裂，从而防止癌症的发生。

p53蛋白质的结构

（图片来源：wikimedia）

因此，大象体内的多份TP53基因可能能够使它们拥有更强大的DNA损伤修复能力和细胞凋亡机制，这可能是大象低癌症发病率的一个重要因素。这个机制在科学上被称为“增强的肿瘤抑制”。

大象多出来的TP53基因，或许不是为了长寿

近期，在《生态与进化趋势》杂志发表的一篇报道阐述了大象不易患癌症进一步的原因。作者提出了一种假设，即大象的睾丸位置与其体内多拷贝TP53基因复合体可能存在关联。

一般来说，哺乳动物精子生成的环境需要比体温低2—4摄氏度。例如，小鼠的核心体温为36.6摄氏度，而睾丸温度为34摄氏度，这就是为什么，许多哺乳动物的睾丸会在体外的阴囊中。

然而，大象的睾丸却位于体内，并且睾丸的温度与体温相近。研究表明，精子在稍高温度的环境下生成的效率会大大降低，甚至引发基因突变，因此这种较高的体温可能对精子的质量产生负面影响。

大象体内TP53基因数量的增加，可能并不是因为对抗体内（即非生殖细胞）的癌症而进行的选择性进化，而可能是为了保护生殖细胞——精子。正是由于这种高温环境可能会导致DNA受损，从而激发大象体内TP53基因的多倍复制，从而防止受损的细胞分裂传播。

红外线热成像技术拍摄的幼象，箭头显示了睾丸的位置

（图片来源：参考文献[2]）

在非洲草原上，大象会经历长时间的阳光照射，这会使皮肤温度升高，同时，大象体内的新陈代谢也会产生热量。对于重达数吨的大象来说，肌肉活动(如慢步或上坡行走)都会产生热量。其体内睾丸的温度可能会与体内核心温度一致，大约在36—37摄氏度。

做出这个假设的理由是，由于细胞的更新和替换，对生殖细胞突变的选择压力要大于对体细胞突变的选择压力。这意味着，生殖细胞中的突变更可能影响个体的进化，因为这些突变可以传递给后代，而体细胞的突变则无法传递。

也就是说，大象的TP53基因数量增加，是为了保护生殖细胞，而防癌效果可能只是一个附带的好处。

长寿有时候也需要“牺牲”

鲸鱼也是体型庞大且长寿的动物，但与大象不同，它只有一份TP53基因，那么它长寿的原因是什么呢？

弓头鲸（Balaena mysticetus）属于露脊鲸科的一种海洋哺乳动物，生活在寒冷的北极和亚北极水域。弓头鲸被记录为目前已知的最长寿的鲸类，其寿命可以超过211岁，远超其他鲸类的平均寿命——约60岁。

弓头鲸之所以能够长寿，很大程度上归功于它们身体内一系列独特的生物机制，这些机制能帮助它们抵抗癌症、免疫功能衰老、心脑血管疾病、代谢疾病以及神经退行性疾病。尤其是在预防癌症方面，弓头鲸展现出了非常有效的抗肿瘤机制。

弓头鲸的骨骼

（图片来源：wikimedia）

纽约州立大学布法罗分校的科研团队进行了一项对弓头鲸寿命影响因素的深入研究。他们发现，在约400—500万年前，弓头鲸和露脊鲸分化为两个不同的物种，而弓头鲸在进化过程中形成了一种独特的基因组。这个特殊的基因组编码了一种物种特异性的反转录，这个基因组叫细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂基因(CDKN2C)。

这个基因组在弓头鲸的组织中高度表达，通过减慢细胞分裂的速度，让每个细胞有更多的时间来修复它所受到的任何损伤。这样，细胞就能够产生更多的具有同样修复基因的细胞，进而降低癌症发生的风险。这种独特的遗传特征可能是弓头鲸长寿的关键因素之一。

然而，这种抵抗癌症、增长寿命的机制却对雄性弓头鲸的生育能力产生了负面影响。

CDKN2C基因的存在使得雄性弓头鲸的睾丸缩小，从而影响了精子的产生。在绝对值上，弓头鲸的睾丸重量达到了200公斤，这个数字相较于普通人类男性来说无疑是巨大无比的。然而，如果与其近亲露脊鲸的睾丸重量相比（后者的睾丸可以达到1000公斤，是弓头鲸的5倍之多），弓头鲸的睾丸就显得很微小了。

在进化的过程中，弓头鲸显然选择了寿命更长的生存策略，即使这意味着它们的睾丸会变小，生育能力会受到影响。百万年的进化选择，使得弓头鲸能够活到200多岁，也证明了生命的多样性和生存策略的多元性。

弓头鲸

（图片来源：wikimedia）

其他动物的长寿秘诀

动物界中确实有很多寿命相当长久的生物，它们的长寿机制各有不同，为生物学家的科学研究提供了宝贵的参考资料。

裸鼹鼠是一种平均体重只有35克的哺乳动物，但其寿命却能达到35年，这种长寿对于体型较小的啮齿动物来说是非常罕见的。科学家在对裸鼹鼠进行长期研究后发现，它们的死亡率和患癌症的风险并不会随着年龄的增长而增加。

这种现象在一定程度上可归因于它们早期就建立起的抑制机制，它们具有一种独特的蛋白——pALTINK4a/b，其在高分子量透明质酸（HMW-HA）的存在下对阻止细胞过度生长和癌症的形成有重要作用，这个机制能够延长它们的寿命。

小棕蝠，虽然体型小巧，但它们的寿命同样非常长。这与它们体内与生长因子相关的基因的端粒动力学以及修复机制有关。这些修复机制能够有效地防止与衰老相关的DNA损伤，因此有助于延长小棕蝠的寿命。

格陵兰鲨（Somniosus microcephalus）的寿命可以达到400年，甚至可能超过500年。它们生活在寒冷的深海环境中，这可能有助于其寿命的延长。生物的新陈代谢速率通常与环境温度有关：温度越低，新陈代谢率越慢。因此，格陵兰鲨的低新陈代谢速率可能有助于减少对其身体的磨损，并可能有助于延长其寿命。

这些生物的长寿都为科学家们研究衰老机制和寿命延长的策略提供了有价值的启示。

结语

在生物们进化的过程中，找到了许多可以抵抗癌症、增长寿命的“秘诀”。这些长寿机制正在为科学家进一步挖掘生物的基因密码提供借鉴，或许在不久的将来，我们会拥有更多抵御疾病和衰老的武器。

参考文献：

【1】Keane M, Semeiks J, Webb A E, et al. Insights into the evolution of longevity from the bowhead whale genome[J]. Cell reports, 2015, 10(1): 112-122.

【2】Vollrath F. Uncoupling elephant TP53 and cancer[J]. Trends in Ecology & Evolution, 2023.

【3】Vazquez J M, Kraft M, Lynch V J. A CDKN2C retroduplication in Bowhead whales is associated with the evolution of extremely long lifespans and alerted cell cycle dynamics[J]. bioRxiv, 2022.

【4】Padariya M, Jooste M L, Hupp T, et al. The Elephant evolved p53 isoforms that escape mdm2-mediated repression and cancer[J]. Molecular biology and evolution, 2022, 39(7): msac149.

【5】Sulak M, Fong L, Mika K, et al. TP53 copy number expansion is associated with the evolution of increased body size and an enhanced DNA damage response in elephants[J]. elife, 2016, 5: e11994.

【6】Nunney L. The real war on cancer: the evolutionary dynamics of cancer suppression[J]. Evolutionary applications, 2013, 6(1): 11-19.

【7】Abegglen L M, Caulin A F, Chan A, et al. Potential mechanisms for cancer resistance in elephants and comparative cellular response to DNA damage in humans[J]. Jama, 2015, 314(17): 1850-1860.

【8】Tejada-Martinez D, De Magalhães J P, Opazo J C. Positive selection and gene duplications in tumour suppressor genes reveal clues about how cetaceans resist cancer[J]. Proceedings of the Royal Society B, 2021, 288(1945): 20202592.

【9】Tollis, M., Boddy, A.M. & Maley, C.C. Peto’s Paradox: how has evolution solved the problem of cancer prevention?. BMC Biol 15, 60 (2017).

【10】Tian, Xiao, et al. “INK4 locus of the tumor-resistant rodent, the naked mole rat, expresses a functional p15/p16 hybrid isoform.” Proceedings of the National Academy of Sciences 112.4 (2015): 1053-1058.