上一篇《是智商税还是真有效？马斯克亲身尝试了这款网红药》我们介绍了当下爆红的减肥针——GLP-1RA（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂）类药物的降糖前生，以及它们为何在成为“糖王”后又转战肥胖症治疗。可是减肥针旗下花样极多，利拉鲁肽、司美格鲁肽都被称为减肥针，它们之间有什么区别？一些人去搜索减肥针，会发现同是司美格鲁肽，还有多个牌子，搞得都开始怀疑是否遇上了假货。我们今年就来缕清市场上的GLP-1RA药物。
撰文 | 周叶斌（美国阿拉巴马大学伯明翰分校博士）
01 初代减肥针——利拉鲁肽
GLP-1RA类药物是代谢类疾病里炙手可热的当红炸子鸡，结果就是多个药物多种剂型混迹江湖，直接可以把人搞晕。所幸近十年来历经多个GLP-1RA药物混战，这一领域已是诺和诺德与礼来公司两强鼎立，剩下的药企是吃瓜还是虎视眈眈取决于你问的证券分析师是卖空还是卖多，但目前没有其他公司的上市产品来混淆我们了。
目前，诺和诺德与礼来各自也只有两款GLP-1RA药物在市面上，这进一步方便了我们来厘清市面上的减肥针产品。
两家的GLP-1RA药都
可以看作是两代药。先看诺和诺德：利拉鲁肽和司美格鲁肽。司美格鲁肽是现在网上最火的减肥针，是诺和诺德的新一代GLP-1RA药；利拉鲁肽则是上一代，专利已过期。中国近期也批了一个生物类似药（结构、作用类似于利拉鲁肽）。
图：国内首个获批的降糖/减肥针利鲁平。
利拉鲁肽（liraglutide）可以看作第一个把降糖与减肥集大成的GLP-1受体激动剂，但是要注意，降糖和减肥用的剂量不同，为此，同一种物质做成了两个产品，用来降糖的、针对糖尿病的产品叫Victoza；用来减肥的产品叫Saxenda。
为什么会这样？因为降糖和减肥的主要目的不同，前者是针对糖尿病患者，主要治疗目标是控制血糖。以糖尿病的关键指标A1C（糖化血红蛋白）为例，诺和诺德做的临床试验里，每天使用1.2mg或1.8mg利拉鲁肽能让基线A1C为8.4%-8.5%的患者平均降低1.2%或1.5%。要知道，A1C在6.5%以上就是糖尿病了，上述剂量的降糖水平已经不错了，因此诺和诺德就以这个剂量做了针对糖尿病的产品Victoza。患者先用1.2mg剂量，如有进一步降糖的必要再将剂量增加到1.8mg。
图：诺和诺德公司的糖尿病注射针Victoza，成分为利拉鲁肽
在基线体重约94千克的糖尿病患者中，每天使用1.2mg利拉鲁肽能平均减重2.7千克，使用1.8mg则减重3.3千克。这已经算是显著减重，但若单独用于减肥，减重程度还有提升空间，最直接的提升办法就是增加用药剂量。在减肥的临床试验里，利拉鲁肽最后做到了3mg的剂量，能让基线均重106千克的受试者一年减重7.4%，减了近8千克。于是，用于减肥的利拉鲁肽采用了3mg剂量，也有了单独的包装与产品名——Saxenda。
图：诺和诺德公司的第一代减肥针Saxenda，成分为利拉鲁肽
02 当代减肥针——司美格鲁肽
利拉鲁肽曾经也是风光无限，但它在2010年就被FDA获批用于降糖（Victoza），2014年获批减重（Saxenda），2023年核心专利将失效。再好的创新药也有不再新，专利要过期的时候，利拉鲁肽就陷入了这种廉颇老矣的状态。药企经常会为此做准备，做下一个更好的产品。利拉鲁肽有两个方向可以提升，一是降糖与减重的幅度，即“有效性”上可以做点功夫；二是利拉鲁肽是每天注射一针，这个频率口服药没问题，对注射药物来说则稍显频繁，如果能降低注射频率，那么使用起来就能方便很多。
诺和诺德愣是做到了两手抓两手都硬，推出了利拉鲁肽的换代产品——司美格鲁肽（semaglutide，也有翻译为索马鲁肽）。升级的最大亮点就是：司美格鲁肽只需每周注射一次。
类似于它的前辈，司美格鲁肽在用于降糖和减重时也采取不同剂量。在降糖上，1mg与2mg剂量在临床试验里把8.8%与8.9%的基线A1C降了1.9%与2.1%，这么高的A1C基线（A1C低于5.6%为正常），最后有56%的1mg组受试、64%的2mg组受试达到了目标，将A1C控制在7%，司美格鲁肽可谓是A1C杀手。要注意，司美格鲁肽不仅是有效性超过了利拉鲁肽，而且是在一周注射一次的情况下做到的超越。由于1mg与2mg剂量的降糖效果很好，于是，司美格鲁肽针对糖尿病就使用了这两个剂量（1mg还不够可以提升到2mg，但这是FDA批准情况，目前中国仅批了1mg剂量），产品名字是Ozempic。
类似于利拉鲁肽，减重用的司美格鲁肽所用剂量比降糖用要大。司美格鲁肽的肥胖症临床试验用了每周2.4mg剂量，平均体重105千克的受试者，68周后减重幅度达14.9%，超过15千克。于是，2.4mg司美格鲁肽就成了减肥标配，也有了不同于糖尿病适应症的产品名——Wegovy。
另外说明一下，GLP-1RA类药物的剂量都不是一步到位，而是一步步升到最后的稳定剂量。例如我们说Wegovy的剂量是2.4mg，但实际使用时，患者会从0.25mg起，经过0.5mg，1mg，1.7mg，最后再到2.4mg。2.4mg以前的都是过渡剂量——用上四周就到下一个剂量，直到爬升到最终剂量。利拉鲁肽因为是每天使用，设计的注射器有刻度，用的时候患者自己调节剂量，每次换一个枕头，直到注射器里的药全部用完。司美格鲁肽一周打一次，所以注射器干脆设计成一次性的，不同剂量的注射器也有不同颜色，让使用人能凑出花花绿绿一排。
图：司美格鲁肽针剂的循序渐进用量
03 怕打针？也能口服
就像上文中的插图所显示的那样，GLP-1RA类药物的注射器看起来都像笔一样，类似于胰岛素笔；的确这类药物采用的都是皮下注射，不是静脉注射。皮下注射比较容易，不需要专业人员动手，完全可以自己完成。而且GLP-1RA药物的皮下注射已经是连针都看不到了，例如下面这个是正宗减肥针Wegovy的设计：
图：一次性使用的Wegovy减肥针设计示意图
Wegovy的注射器正是笔的形式——也因此被叫做减肥笔——针头隐藏在笔里，根本看不到。使用时直接压在注射点，如腹部、大腿或手臂外侧（这个位置需要别人帮忙），自动完成打针。整个过程别说看不到针头，连推注射器这个打针的动作都不需要。现实中，减肥针都可以定期直接由药房等寄到使用者家中。
不过，打针相对口服，永远在使用门槛上要高一些。
不得不承认，很多人就是听说“注射”都背脊发凉。诺和诺德为此做了件看似简单，实则很逆天的事：把司美格鲁肽弄成了口服版。和所有GLP-1RA药物一样，司美格鲁肽是个多肽，属于大分子药物，口服吃到胃里会直接被消化降解成氨基酸，所以我们看到的大分子药物都是注射用药的。可是诺和诺德愣是通过制剂上的创新，做出了一个口服版本的司美格鲁肽，也带来了这一个分子的第三个产品——Rybelsus。
图：口服版司美格鲁肽产品Rybelsus的三种不同剂量
目前Rybelsus仅批准用于Ⅱ型糖尿病的治疗，每天使用7mg或14mg。注意这些也是最终剂量，类似注射的GLP-1RA药，Rybelsus也有过渡剂量，一开始会用3mg一个月，再上升到7mg，如果还有必要提升剂量，7mg用上至少一个月后转到14mg。在糖尿病患者的临床试验中，Rybelsus的14mg组在A1C控制上与利拉鲁肽接近；减重方面效果也差不多：基线体重92.5千克，26周时平均减重4.4千克，对照的1.8mg利拉鲁肽注射组是95千克基线体重降低3.1千克。
不过，比起注射版的司美格鲁肽，口服版效果显然要差一些，在基线平均体重93千克的糖尿病患者临床试验里，低剂量（1mg）司美格鲁肽注射版本30周就能减重4.7千克。
或许是因为目前的口服剂量在减重效果上与注射版差距不小，Rybelsus没有以现有剂量版本申请肥胖治疗，而是还在测试更高剂量的治疗效果。2023年3月，诺和诺德公布了25mg与50mg口服司美格鲁肽在Ⅱ型糖尿病患者中的部分临床试验结果，显示在68周时，平均体重96.4千克的受试者，使用已上市的14mg口服司美格鲁肽，减重4.5千克，而25mg组与50mg组则分别减重7.0千克与9.2千克。
注射版司美格鲁肽2mg在基线体重99.3千克的糖尿病患者临床试验里40周减重6.4千克，可以说高剂量口服版司美格鲁肽已经不再弱于注射版了。
而在2023年5月，诺和诺德宣布了高剂量口服司美格鲁肽在肥胖症人群的三期临床试验结果。在代号OASIS1的临床试验里，50mg的Rybelsus，针对基线体重105.4千克的受试者，68周时获得了17.4%的减重效果，与Wegovy相当。诺和诺德同时宣布，预计今年将在欧美递交高剂量口服司美格鲁肽的减肥适应症申请，毫不掩饰从减肥针走向减肥药的野心。
04 减肥不够狠的度拉糖肽
在诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽之外，GLP-1RA类药物市场还有礼来的两款药物——度拉糖肽（dulaglutide）与替西帕肽（tirzepatide）。这两个药也可以看作是两个代际的产品，度拉糖肽是上一代，替西帕肽属于新一代。只不过这两个现在都只被批准用于降糖，没有获批用于治疗肥胖。也就是说，正式按肥胖治疗上市的减肥药品（针剂和口服药）全是诺和诺德的产品。
礼来为什么把减肥市场拱手相让了呢？这还真不是自愿。替西帕肽刚刚上市，治疗肥胖的三期临床试验也是2022年才公布，属于还在等批准。而他家的上一代产品度拉糖肽则是真不那么能减重。
度拉糖肽每周一针，使用频率与司美格鲁肽相同，比利拉鲁肽的一天一针方便。可是在糖尿病患者中的头对头临床试验里，约94千克基线体重，使用1.8mg利拉鲁肽26周减重3.6千克，使用1.5mg度拉糖肽减重是3.96千克。（头对头研究是一种「非安慰剂对照」试验，以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照开展临床试验，旨在对药物的疗效或安全性进行更细致的研究和对比。）
当然，度拉糖肽也可以通过增加剂量来提升减重效果，在糖尿病患者的临床试验中，3mg与4.5mg剂量都能比1.5mg剂量减重更多。但这些高剂量的度拉糖肽试验结果发表于2021年，整体减重水平没有超越竞争对手的上一代产品利拉鲁肽，更逆天的司美格鲁肽也在2021年获得FDA治疗肥胖的批准，这一切让礼来意识到度拉糖肽再追寻减肥方向意义不大。
于是，至今，度拉糖肽也仅是作为糖尿病药物，只有一个品牌Trulicity。不过有些医生仍会超适用症为病人开度拉糖肽，用于降低或控制体重。
图：礼来公司的Ⅱ型糖尿病针剂Trulicity，成分为度拉糖肽
05 来自替西帕肽的挑战
礼来不指望度拉糖肽冲击肥胖症市场，不代表它放弃了潜力巨大的减肥市场。要知道，针对肥胖症的Wegovy版司美格鲁肽2021年才获得FDA批准，2022年年销售额就已经突破9亿美元，若非实在供不应求，突破10亿大关毫无悬念。Wegovy的紧俏程度甚至让诺和诺德主动暂停美国的广告投放，并限制一些药店出售针对新患者的低剂量版本。
另外，司美格鲁肽在糖尿病领域也优于度拉糖肽，口服版本的便利性更是获取了不小的市场（2022年仅批准用于糖尿病的Rybelsus销售额比前一年翻倍，达到了17亿美元）。继续靠度拉糖肽应战司美格鲁肽，显然会处处被动。
如何做一个比司美格鲁肽更强的GLP-1RA药物？这成了礼来等在代谢领域有野心的药企必须攻克的难题。2022年，礼来交出了答案——替西帕肽（tirzepatide）。不同于司美格鲁肽、利拉鲁肽与度拉糖肽等前辈，替西帕肽是个双激动剂，在结构上它既像GLP-1，又像另一个激素GIP（Gastric inhibitory peptide，抑胃肽）。后者也可以刺激胰岛素分泌的，还能抑制胃酸分泌，延缓食物在胃肠间的运转。这让GIP与GLP-1有潜在的协同作用。替西帕肽作为GLP-1与GIP类似物，也有希望获得比单独的GLP-1类似物更好的降糖、减重效果。
在临床试验里，替西帕肽也确实做到了对司美格鲁肽的超越。首先是在糖尿病患者中，替西帕太控制A1C的水平优于司美格鲁肽（每周5mg，10mg或15mg替西帕肽对比1mg司美格鲁肽）。其次在减重上，5mg，10mg与15mg剂量组基线体重约93千克的糖尿病患者的40周减重幅度分别为8.2%，10%与11.8%，均显著高于1mg司美格鲁肽的6.2%减重效果。
2022年5月，FDA正式批准替西帕肽治疗Ⅱ型糖尿病，这也是首创的GLP-1与GIP双靶点药物，商品名叫Mounjaro。但就如同我们之前介绍的，别看GLP-1RA同时能减肥和降糖，肥胖症和糖尿病仍是两个独立的适应症，两者的临床试验也不同。肥胖症的临床试验必须针对非Ⅱ型糖尿病患者，BMI等肥胖症标准也更高，像Ⅱ型糖尿病临床试验，受试者平均体重在90-95千克，肥胖症的临床试验平均体重会在105千克左右。
图：替西帕肽Ⅱ型糖尿病针剂Mounjaro
因此，虽然替西帕肽在糖尿病治疗中胜过了司美格鲁肽，但想做减肥针必须再度出发。当然，参考以往GLP-1RA类药物在糖尿病与肥胖症临床试验中的稳定发挥，替西帕肽转战减肥领域还是挺稳的。2022年7月发表于《新英格兰医学杂志》的替西帕肽肥胖症三期临床试验结果也印证了这一点：在平均体重104.8千克的肥胖症患者中，每周注射5mg，10mg与15mg替西帕肽的三组患者，72周减重幅度分别达到了15.0%，19.5%与20.9%。
自司美格鲁肽把减重幅度提升到15%后，替西帕肽成了第一个达到减幅20%的减肥针，而这个效果已经可以和缩胃手术相当。尽管替西帕肽如今还只是一个上市一年的降糖药，但不出意外，今年也应能获得FDA批准，成为第三个上市的减肥针。
06 减肥针大战，新人在路上
前面讲到，利拉鲁肽专利期已过，诺和诺德正力推让司美格鲁肽取而代之。而礼来也在积极推广替西帕肽，在降糖领域把实力明显不够的度拉糖肽换下来，同时等待替西帕肽获批肥胖症治疗，与司美格鲁肽一决高下。
当然，在“减肥”这片想象力无限的蓝海市场，GLP-1RA类药物已成了诸多药企的必争之地，大家怎会甘心拱手相让给诺和诺德和礼来？于是，我们也能看到其它药企布局这一领域。不少是真没什么新意的拷贝，但也有一些属于想搞点“事情”。
例如安进（Amgen）也在做一个GLP-1与GIP的双靶点药物，看上去和替西帕肽很类似吧？可替西帕肽是同时刺激GLP-1与GIP的受体，安进想法不同，它的分子是刺激GLP-1受体的同时抑制GIP受体。这种不同的作用机理会取得什么样的结果，从科学角度看非常值得关注。另外，安进的药物是每四周注射一次，比如今市面上GLP-1RA药物的每周注射更为方便。减少用药频次，方便患者，也是GLP-1RA药物的一大发展方向。
就像前面提到的，再方便的打针，很多人眼里也不如吃药方便。而辉瑞也在测试口服的GLP-1RA新药，目标是做一个最好的口服GLP-1RA药。而且辉瑞的想法和诺和诺德不同，它是想做一个小分子GLP-1RA药。即便做成口服版，司美格鲁肽仍然是多肽大分子药物，生产成本难度都更高，而辉瑞为代表的小分子GLP-1RA，一旦成功，产能上可以惠及更多的受众。
即便是礼来、诺和诺德这些已经手里有矿的GLP-1玩家也没闲着。2023年6月下旬，礼来在《新英格兰医学杂志》连发两篇2期临床试验论文，分别展示其小分子GLP-1激动剂orforglipron，以及GLP-1/GIP/GCG三靶点多肽激动剂retatrutide在肥胖症治疗26与24周时，减重幅度达到了14.7%与17.5%。
当然，这些新药都还未完成三期临床试验，距离上市投入使用还有几年。随着减肥针的大热，一些新药也经常出现在新闻里，让不少人心痒，想着能否试试，但我们要注意新药研发总是存在各种不确定性。像辉瑞之前有两个GLP-1小分子药在二期临床试验中，其中lotiglipron在试验中出现了转氨酶升高的副作用，只好于今年6月放弃，如今只剩下danuglipron继续前行。
光看我们能在生活中遇到的GLP-1RA类药物，可以参考下表区分：
分清了各种GLP-1RA某肽后，很多人可能也想自己能不能尝个网红减肥针的鲜。但我们要注意，如上表所示，司美格鲁肽等各种GLP-1RA药物在中国都没有批准用于减肥，最近只有利拉鲁肽的生物类似药拿到了国内减肥适应症，可具体如何应用还未公布。而司美格鲁肽的减肥针版本、高剂量口服版本以及替西帕肽也都在做针对中国肥胖症人群的三期临床试验，只有这些试验完成后经过药监部门审批才能与大家见面。目前像司美格鲁肽在国内只批了糖尿病应用，意味着国内各平台种草甚至违规贩售的“减肥针”剂量与真正的减肥针有区别。
近两年，司美格鲁肽等GLP-1RA类药物经常出现短缺，很可能也是由于想尝试减肥针的人太多的缘故。可是这类药物是否适合所有人，使用时有没有禁忌症，有没有值得关注的副作用，是否真的能一针减十斤？我们该如何理性看待与合理使用减肥针呢？且听下回分解。
参考资料
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6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html
7.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/rybelsus/dosing-administration/dosing-and-prescribing.html
8.https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597
9.https://www.fiercepharma.com/pharma/novos-rybelsus-comes-its-own-wegovy-shakes-2022-supply-constraint
10.https://www.mounjaro.com/hcp/a1c-weight#mounjaro-a1c
11.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038
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2023-07-30
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