病原真菌：威胁全球的超级耐药菌

在抗击疫情的战斗中，我们的对手不光是新冠病毒，还有其他的病原微生物，它们也能推波助澜，导致合并感染，加大整个治疗过程的难度。病原真菌就是其中重要的一员。

其实，这并不是病原真菌在历史舞台上首次登场。在人类对抗病毒的漫长战争中，给人类健康造成巨大威胁。2019年4月6日，美国《纽约时报》就 以“致命真菌，治疗无解”作为引子，报道了一种名为“耳念珠菌”的真菌。这种真菌能让大约半数的感染者在90天内死亡，最终死亡率达到60%，且目前仍无特效药物。

最令人费解的是，这种真菌在世界各地像是“商量好了”一样同时出现，而它们从籍籍无名到横扫全球，所用时间不过是短短十年……

耳念珠菌可引起侵袭性念珠菌病，如念珠菌败血症、心包炎、泌尿道感染和肺炎等。由于具有多重耐药性、致死率高、感染诊断困难，耳念珠菌被称为“超级真菌”。目前，美国疾病控制与预防中心已将耳念珠菌列入“紧急威胁”名单。

实验室培养皿里的真菌（图片来源：Beobachter）

耳念珠菌在2009年首次发现于日本东京都健康长寿医疗中心。当时，医护人员从一名70岁的日本妇女耳道中采集到了这种之前从未被记录的念珠菌属物种。真正让耳念珠菌开始进入大众的视野，始于2016年在英国皇家布朗普顿医院集中暴发的感染事件。当时，该院一下子出现了72名感染病例，ICU也因此关闭了长达两周之久。由于院方初期对情况的严重程度估计不足，因此没有在第一时间对社会公开院内情况。然而，事后披露的情况显示，早在媒体大规模介入报道之前的数个月，该院已经在内部发出过相关警报，并尝试对疫情出现的区域进行除菌操作。

此后，多国都暴发了耳念珠菌感染引发的重症案例，其中尤以西班牙巴伦西亚大学医院发生的大型感染事件最为惨烈。这家拥有992张病床的大型医院在当时总共出现了 372名感染病例，其中85人出现念珠菌菌血症，41%的人在30天内死亡。

目前，最令研究人员感到费解的是，该种真菌的神秘起源及其在全球的传播路径。

鉴于最早的病例报告于亚洲，最初科学家推测亚洲出现的毒株引发了全球其他地区的疫情。然而，对采集自南亚、委内瑞拉、南非和日本的毒株进行遗传信息比对后，研究人员惊奇地发现它们属于4个独立的分支，彼此之间不存在继承关系。

进一步的基因比对结果显示，这4个分支在数千年前从同一个祖先处分离出来，并在世界各地的环境中以无害菌落的形式存在着，直到2009年前开始同时出现耐药性菌株。也就是说，流行于全球各地的耳念珠菌几乎是同时出现在不同地方，几种菌株分别在各地独立演化，且它们之间平行传播的可能性很小。到底是什么原因让它们像“商量好了”一样一起冒出来为祸人间呢？

遗憾的是，确切的原因目前仍然不得而知……以耐药细菌的情形作为参考，最初研究人员很自然地认为，抗真菌药物在临床治疗上的过量使用是造成真菌出现耐药性的主要原因。但是，临床上治疗真菌感染的药物种类尽管不多，但致命性的真菌感染其实发病率很低，且抗真菌药的应用场景和抗药性问题暂时也不如细菌普遍。

那么，如果这“锅”不让滥用抗真菌药来背，又该谁来背呢？确切的答案还难以知晓，然而用于杀灭植物真菌的农药很可能是背后的真实原因。

真菌不光可能危害动物健康，同样会危害植物正常生长，所以栽培很多农作物时都需要定期杀灭土壤中的致病真菌。与抗生素的名目繁多不同，抵抗真菌感染的药物种类很少，并且绝大多数都是唑类化合物。而杀灭植物真菌的农药同样含有与唑类化合物类似的结构，这就导致自然环境中的真菌很可能在农药的作用下发生耐药性突变，一旦感染人体，与农药结构类似的抗真菌药物也就无法发挥作用了。

未来，除了要进一步探究真菌耐药性与抗菌药物、农药间的关联性，开发抑菌机理迥异的新型抗真菌药同样迫在眉睫。然而，由于真菌和人类细胞同属真核细胞，两者间存在诸多联系，对真菌细胞有杀灭作用的药物也往往会伤害人体正常细胞。人类目前仅能从人体正常细胞与真菌细胞有限的几个不同之处出发，来设计抗真菌药物。不幸的是，这些药物中的大部分已经不能有效杀灭耐药性菌株了。

不过，有不少学者提出人类仍然可以从抗真菌农药中寻找灵感，这是因为还有若干种农药可以在有效杀灭真菌的情况下保持较低的人体毒性，而这些农药中的相当一部分至今仍处于杀菌机理并未完全解明的状态。从这些抗真菌农药中寻找药物设计灵感的思路，不失为一种合理的选择。

真菌、细菌和病毒，傻傻分不清

首先，从结构上来说，病毒最简单，细菌次之，真菌要比细菌更加复杂。

病毒要是人力平板车的话，那细菌起码是电三轮，真菌可能就是最低配的小汽车了。

其次，三者都可能导致人类患上疾病，但治疗时需要采取不同的方式。大部分抗生素都只针对细菌感染，病毒性疾病需要用抗病毒药物来治疗，而真菌感染也有相对应的抗真菌药物。

最后，虽然三者中都有不少危害人类健康的大敌，但是三者中也都有人类生活不可或缺的盟友。多种真菌在酿造和发酵工业中不可或缺，很多细菌对人类消化和生物圈的物质循环有重要作用，病毒中也有噬菌体可以协助人类杀灭细菌或者帮助人类进行蛋白质合成等。