科学岛药学团队发现CDK9抑制剂的新型耐药机制

近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队在针对抗肿瘤靶点CDK9的研究中发现了一种针对CDK9激酶的新型耐药机制。该研究成果发表于国际期刊Acta Pharmaceutica Sinica B。

CDK9属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，是基因转录延伸复合物pTEFb中的重要催化亚基。CDK9的过度活化通过增强原癌基因的转录延伸与表达，从而促进肿瘤的发生和发展。因此，抑制CDK9的活性可以有效地抑制肿瘤中高度活化的转录过程，降低原癌基因的转录，进而诱导肿瘤的生长抑制及细胞凋亡。目前，已有多个CDK9抑制剂正在进行临床研究，在实体瘤及血液瘤中展现了较好的抗肿瘤药效。但目前针对CDK9激酶抑制剂的耐药机制研究报道较少，而这些机制探究是研发能够克服现有CDK9抑制剂耐药问题的新一代药物的关键环节。

在本研究中，科研人员首先针对CDK9抑制剂潜在的耐药机制进行了预测研究，通过体外细胞耐药模型的诱导及构建，发现长期药物处理后，CDK9的点突变L156F会介导CDK9抑制剂获得性耐药的发生，同时L156F也是CDK9的单核苷酸多态性位点（SNP），这表明该SNP的存在有可能导致CDK9抑制剂的原发性耐药。之后，研究人员针对该突变筛选并发现了新型的CDK9抑制剂IHMT-CDK9-36，该化合物在体外酶活、细胞及动物模型上均能够克服L156F导致的耐药，显示了较好的抗肿瘤活性。这种耐药机制的发现为CDK9抑制剂的临床使用提供了潜在的生物标志物，同时也为新一代CDK9抑制剂的开发提供了新型的化学分子骨架结构。

CDK9抑制剂的耐药机制示意图