90后改写教科书！刷新对人脑蛋白质功能的认知

看着邮箱里的拒稿信，孙超愣了好几秒。这是一封来自《Science》的拒稿信。附件中，3位审稿人给出了一致好评：“这是一项惊人的研究，可以预见，在发表后会有深远的影响力。”然而，编辑部没有采纳审稿人的意见，而是给出了拒绝发表的结论。面对截然相反的态度，孙超团队写了第二封邮件，向杂志编辑部争取修改机会。这一次，编辑部同意了。仅经过一次修改、一次复审，今年5月，这篇曾被拒稿的研究以“奇迹般的速度”顺利发表。这也是32岁的孙超，首次以第一作者身份发表《Science》正刊。“投稿时多问一句，也许就会有转机。”已在丹麦奥胡斯大学转化神经科学研究所担任独立PI的孙超感慨道。

孙超以第一作者身份发表Science论文

一项“改写教科书”的发现

这项发表于《Science》的研究，来自赫赫有名的“诺奖工厂”——德国马克斯·普朗克研究所（下简称马普所）下属的大脑研究所。大脑是人类神经系统最高级的部分，也是一台最复杂、最精妙的仪器。孙超的研究对象，就是大脑运转系统中的最不起眼的“清洁小兵”——蛋白酶体。人脑拥有超过100万亿个突触。这些突触连接定义了神经回路，并在整个生命周期内存储信息。然而，突触内的主要功能分子蛋白质的平均“保质期”只有一周。“清洁小兵”蛋白酶体，就负责旧蛋白质的“垃圾处理”工作。通常认为，蛋白酶体由19S和20S两种复合体构成，两者成对出现，同时工作：前者负责“指挥”，识别旧蛋白质；后者负责“执行”，分解旧蛋白质。然而，孙超博后阶段所在的马普所团队发现，两种蛋白酶体构件在脑突触并非一一对应，19S调节复合物比20S调节复合物多出一倍，且70%的19S调节复合物都处于游离的独立状态。更重要的是，游离的19S调节复合物似乎与许多突触蛋白相互作用，包括那些参与神经递质释放和检测的蛋白，从而调节突触处的信息传递和存储。这意味着，复杂的蛋白质机器可能已经适应了亚细胞需求，并“兼职”部分替代功能。这项研究从全新维度，更新了人类对突触蛋白质功能的认知，更有助于治疗帕金森、阿尔茨海默症等突触功能障碍的神经系统疾病。可以说，这是一项改写教科书的发现。“我们对自己的工作很有信心，因此收到拒稿信时，心中的疑惑大于失望。”孙超推测，可能正如审稿人评价，这项研究有可以预见的深远影响，因此《Science》编辑部才会在短时间不足以完善实验时，作出直接拒稿的处理。作为投稿人，孙超深知自己和顶刊有着天然的地位不对等性，他说：“对《Nature》《Science》这样顶级的刊物来说，如果一不小心错过一篇文章，并没有太大损失；但对投稿人来说，却是一次必须争取的重要机会。”

找准“锤子”，砸中“钉子”

孙超说，生物领域研究的最大难点，是“锤子”和“钉子”的两全，也就是方法和问题的适配。他打了个比方：“做方法学的科学家，是拿着锤子，不知道该砸哪个钉子；做生物的科学家，是找着了钉子，不知道该用哪个锤子。”以这项最新发表的《Science》研究为例，过去针对蛋白酶体的“兼职”现象，鲜少有研究。原因就在于这群“清洁小兵”太小了，难以使用常规方法观察。如果有一种近于无限放大的观测技术，就能清晰看到，大脑中共有几百亿个神经细胞，每个神经细胞上有几百个神经突触，每个神经突触上有几百上千个蛋白质，而“清洁小兵”19S、20S蛋白酶体就在这些蛋白质间穿梭。

这一神奇的技术，正是孙超本次研究使用的“锤子”——DNA-PAINT成像技术。这项由马普所生物化学研究所开发的技术，是超分辨率荧光显微技术的延伸，不通过传统荧光分子来识别蛋白，而直接标记蛋白质DNA序列，进而获取纳米分辨率的高保真图像。2014年，超分辨率荧光显微技术曾获诺贝尔化学奖。在当年的奖项宣布现场，时任诺贝尔奖化学委员会主席Sven Lidin曾薅下自己的一根头发，向众人解释这项突破性进展。一根人类头发直径大约为100微米，传统的光学显微镜可以轻松看清；但一个细菌直径大约只有200纳米，已经超越传统光学显微镜的极限。马普所Stefan W.Hell教授在内的3位科学家开发的超分辨率荧光显微技术，突破了传统光学显微镜的极限，令微观世界观测步入纳米时代。

“如果一项研究的技术门槛比较高，被抢发的风险就会相对低。”孙超总结。从首次接触到DNA-PAINT成像技术，到将观察成果送上《Science》，这一路，他所在的团队走了9年。如果生物学者的“钉子”和方法学者的“锤子”强强联手，是否会带来更高的效率？理论上如此，但在实际操作层面，这种合作很难实现。孙超解释道：“工作领域不同，所关心的问题也不同，很难找到一个研究问题，契合方法学者和生物学者的共同兴趣。”“对于一位生物学者而言，更重要的是找到一个感兴趣的研究问题，再找到适合的方法来解决。”在本次研究的通讯作者、马普所大脑研究所创始人和所长Erin Schuman看来，“找准钉子造锤子”的逻辑更适合生物学者。今年3月，Erin荣获有神经科学界诺贝尔奖之称的“大脑奖”（The Brain Prize），这也是该领域的最高荣誉之一。针对长期感兴趣的问题，Erin Schuman实验室开发了新工具BONCAT和FUNCAT技术，能够标记、纯化、识别和可视化神经元和其他细胞中新合成的蛋白质。“当下你可能不了解这种方法，但你要去学习它、掌握它，或者找到合适的帮手，直到你可以解决这个问题。”Erin补充道，“更关键的是，不要让现有的技术，限制你对一个问题的想象力。”

干杯，为了新的开始

“干杯！庆祝我们终于提交了论文。”每次投稿后，所长Erin Schuman会自费请实验室成员小酌一杯，这已经成为马普所大脑研究所的传统。高度烈酒是Erin的最爱，一杯四五十度的龙舌兰酒，足以放松做研究紧绷的神经。上一篇文章发表时，Erin带着团队去法兰克福的一家川菜馆庆祝，店内没有高度烈酒，只好用啤酒代替。去年8月，孙超团队提交了《Science》论文投稿。举杯庆祝的那一刻，孙超却有了别离的预感：这是自己在马普所的最后一项研究，提交了论文，意味着这趟5年的博后旅程即将画上句号。

今年3月，孙超正式开启在丹麦奥胡斯大学的PI阶段。“像是刚拿到驾照，就得自己上路了。”入职之初，孙超忙着熟悉新环境、组建实验室，有相当一段时间不能做实验，不能和数据打交道，他笑称自己“像在做一份完全不同的工作”。孙超所在的奥胡斯大学转化神经科学研究所，有着悠久的神经科学研究历史。1997年，奥胡斯大学生物化学家Jens Christian Skou因首次发现“钠泵”被授予诺贝尔化学奖。对孙超来说，奥胡斯大学的另一个吸引力是资金充沛。生物学研究对仪器设备的要求很高，一台Abbelight SAFe 360超分辨率荧光显微镜就价值400万元人民币。在转化神经科学研究所，孙超的启动资金超过1000万元人民币，招兵买马不成问题。在招募合作伙伴时，孙超最注重的是研究者的主动性：“我想为实验室打造自由的科研氛围，组内成员能够主动寻找感兴趣的研究问题，自主安排时间和精力分配。我也非常欢迎中国博士、博后来我的实验室工作。”这一观念与马普所秉持的“哈纳克原则”不谋而合。这项原则是马普所的前身、1911年成立的威廉皇帝学会的首任会长Adolph von Harnack提出的，已成功应用百余年。其核心是以人为本，让最优秀的候选人自主选择研究对象，自由运用研究资源。如今，孙超的新实验室日渐步入正轨。这位32岁的年轻PI，也步入了新的科研阶段。“告别意味着新的开始”，他曾在社交媒体引用艾略特的诗：“我们将探索不息，而那探索的尽头，将抵达出发之地。”