【诺奖中的“基因”】DNA修复的“工具箱”里都有啥？

【诺奖中的“基因”】

在日常生活中，物品会随着使用频次和使用时间的增加出现破损。不过，修理工人可以利用“工具箱”对其进行修理。生物体亦是如此，随着年龄的增长，动物的器官也会出现损伤，医生们则通过各种器具和医疗手段尝试修复。

如果我们把目光聚焦于微观世界，情况会是怎样的呢？众所周知，生物的遗传信息储存于DNA（脱氧核糖核酸）中，他们依赖于DNA的稳定保存与精确复制完成个体生长和种群的繁衍。一旦DNA的真实性和完整性受到影响，就很可能出现威胁到个体的自身健康或不利于后代生存的基因突变。DNA被日复一日、长达几十年的“使用”，其会出现损伤吗？如果出现损伤，又该如何进行修复呢？

无处不在的危险

上世纪70年代之前，科学界普遍认为DNA是一种极其稳定的分子，从而保证了生物体精密的运转。然而，生物体每时每刻都面临着身体外部和内部因素的干扰。外部因素例如：紫外线的照射、空气或食物中的致癌物质、其他生物体如病毒的浸染等。上述原因都有可能导致DNA的损伤。身体内部的一些因素也会导致DNA损伤，例如，体内自由基的影响；DNA复制过程中，其组成成分核苷酸出现的错配；基因的信息在进行转录过程中，DNA双螺旋打开和基因剪切过程造成的DNA损伤等。可谓“危险无处不在”。

为应对这些情况，生命体在漫长的进化历程中获得了自己的“工具箱”——DNA损伤修复，对各种DNA损伤进行针对性修复，从而保证遗传物质的精确与稳定。为了了解这一精细的过程，托马斯·林达尔、阿齐兹·桑贾尔、保罗·莫德里奇等研究先驱们通过几十年如一日孜孜不倦的研究，揭示了包括切除修复、错配修复等一系列DNA损伤修复“工具”及其工作原理，在该领域做出了突出贡献，并因此获得了2015年诺贝尔化学奖。

2015年诺贝尔化学奖得主托马斯·林达尔（左）、阿齐兹·桑贾尔（中）、保罗·莫德里奇（右）

修复DNA的“工具箱”

诺贝尔评选委员会给予他们如下评价：“这三位科学家在分子水平上描绘了这些基本机制，他们的系统性研究对理解细胞的工作机制作出了决定性贡献。与此同时，也让我们理解了几种遗传性疾病的原因，以及癌症和衰老背后的机制”。那么，他们具体发现了怎样的DNA修复机制呢？

托马斯·林达尔在对细菌的研究中发现，DNA分子并没有想象中的那么稳定。他发现DNA的4种组成碱基之一的胞嘧啶很容易失去氨基，形成受损的胞嘧啶，如果这种缺陷得以持续，DNA在进行复制时就会出现变异。好在DNA糖基化酶会立刻识别损伤的部位，将它们与糖苷键切断，并配合核酸内切酶和DNA聚合酶完成修复。上述过程被称为“碱基切除修复”。

阿齐兹·桑贾尔的发现也与细菌有关：1976年的一天，他发现当细菌暴露在紫外线辐射下时会受到严重的损害，如果用可见蓝光照射它们，它们会突然恢复。围绕这个现象，桑贾尔发现了“核苷酸切除修复”机制。他通过一系列精巧的试验设计，发现了UvrA、UvrB和UvrC三种酶。其中，UvrA和UvrB负责识别DNA损伤部位，UvrC则负责切除。最后通过DNA聚合酶以及DNA连接酶完成最终的修复。

另外一位获奖的科学家保罗·莫德里奇发现的则是“DNA错配修复机制”。这一过程也需要三种酶的参与：MutS，MutH和MutL。其中，MutS准确定位发生错配的区域，MutH识别DNA并且与之结合，MutL则负责将MutS和MutH连接形成环状复合物，随后由MutH切除错配的碱基。上述工具可以修复DNA复制过程中出现的碱基错配。

广阔的应用前景

研究DNA修复的分子机制具有广阔的应用前景，其首要价值是有助于抗肿瘤药物及治疗手段的开发。基因表达和肿瘤的发生有着千丝万缕的关系。肿瘤细胞的产生，源于基因突变不断累积。此外，某个器官的细胞出现损伤修复的次数越多，其出现肿瘤的概率则越大。如在吸烟人群体内，尼古丁容易造成肺支气管上皮细胞损伤，损伤之后出现修复，如此反复几十年，某一次突变导致了肺癌的发生。再如反流性食管炎的病人反复的胃酸反流至食管造成腐蚀、修复、腐蚀的循环，会加速食管上皮细胞的变异，导致贲门癌。

如果科学家们能找到办法，提高人体的基因修复能力，减少突变的发生，将可以降低肿瘤的发生概率。目前多数常用的广谱抗肿瘤化疗药物，其基本原理多是通过诱导肿瘤细胞出现DNA损伤，抑制其DNA复制并诱导凋亡，从而杀死癌变细胞。

根据DNA损伤修复的原理，科学家们或可进一步优化化疗药物，使其有效性更高、靶向性更强的杀死肿瘤细胞，避开正常细胞，从而提高药物治疗效果。此外，科学研究表明，人类的衰老与基因组的稳定性密切相关，如果能开发出促进DNA修复的药物，让人体基因组的DNA长期稳定，则有望“永驻青春”。

出品：科普中国

作者：徐乐天（湖北大学生命科学学院副教授）

监制：中国农学会 光明网科普事业部