科学岛药学团队发现新型PI3Kγ/δ双重抑制剂

近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队研发出一种针对肿瘤免疫治疗靶点PI3Kγ/δ激酶的小分子抑制剂IHMT-PI3K-455。该研究成果发表于药物化学国际期刊European Journal of Medicinal Chemistry。

肿瘤免疫疗法是目前治疗癌症的有效手段之一，受到广泛的关注。磷脂酰肌醇-3-激酶γ（PI3Kγ）、磷脂酰肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）同属于脂质激酶家族，二者均主要在白细胞中表达。PI3Kγ控制免疫激活和抑制之间的关键转换，PI3Kγ信号会促进炎症和肿瘤生长过程中的免疫抑制。PI3Kδ参与B细胞的激活、增殖、归巢和滞留，并且在T细胞功能中也起着关键性作用。PI3Kγ和PI3Kδ都在肿瘤微环境的形成和维持中发挥着重要作用，联合抑制这两种激酶，调节肿瘤微环境，是肿瘤免疫治疗的一种新策略。

在该研究中，科研人员首先通过初步筛选发现了苗头化合物，并在此基础上，进一步通过计算机辅助药物设计和构效关系研究对其进行结构优化，从而发现了新型吡唑并嘧啶类PI3Kγ/δ双重抑制剂IHMT-PI3K-455。该化合物在蛋白和细胞水平都表现出良好的抑制活性和选择性，在体外能够促进THP-1和BMDM细胞来源的肿瘤相关巨噬细胞由M2型极化为M1型。在体内药效研究中，该化合物能够在MC38小鼠模型上剂量依赖性地抑制肿瘤的生长。这项研究为深入了解PI3Kγ/δ的病理和生理功能提供了新的工具分子，同时为研发肿瘤免疫治疗的小分子药物提供了先导化合物。

图1. IHMT-PI3K-455（化合物15u）在MC38小鼠模型上的体内药效