巯嘌呤6-MP为什么晚上服用？

巯嘌呤**（6-MP）说明书要求****每日同一时间服用。**临床白血病和淋巴瘤的患儿使用6-MP都是晚上口服，为什么是晚上服用呢？

6-MP是一种嘌呤类似物，抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，化学结构与次黄嘌呤相似，能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程，抑制DNA合成。6-MP在细胞内必须由磷酸核苷糖转移酶转变为6-巯基嘌呤核糖核苷酸后，方具有活性。

昼夜节律对动物和人的许多激素和代谢功能都有重大影响，正常淋巴细胞的酶活性昼夜变化规律与白血病细胞不同。正常骨髓细胞DNA合成活性在夜间达到最低点，因此，在晚上给MTX和6-MP对正常细胞的骨髓抑制作用最小。由于正常的白细胞在夜间二氢叶酸还原酶活性最强，MTX晚上服用可使正常细胞免受MTX的毒性作用。此外，若早上口服维持化疗，可能会导致更不稳定的吸收，因为同时摄入各种食物，比如，一些食物可能产生血浆中嘌呤和叶酸的短暂升高，并可能竞争性抑制6-MP和MTX在细胞内的转运，在长期暴露于小浓度的药物后，白血病细胞的耐药性可能会逐渐增强[1-2]。

Rivard GE等[1]对118例急性成淋巴细胞性白血病（ALL）患儿维持化疗期间早上和晚上服用6-MP和MTX的病程进行了回顾研究，结果表明，晚上服用6-MP和MTX的儿童无病生存率更高，大于78周无病生存者中，早上服药的患儿复发率是晚上服用的4.6倍，如图1。Rivard GE等[2]继续对这组患者进行了6年的随访，结果表明，对于那些无病存活超过78周的患者，早晨治疗的复发风险是晚上治疗的2.56倍，图2。

2014发表在Pediatr Blood Cancer杂志的研究结果，MTX/6MP的昼夜节律对复发风险无预后意义，各组10年累计复发风险均低于20%。但根据以前的研究结果，仍然建议在晚上进行，但是在这项研究中，早上使用MTX和6MP似乎对无事件生存率（EFS）没有影响[3]。

晚上服用6-MP与早上服用相比，药-时曲线下面积（AUC）更大，见图3[4]。

此外，患儿晚上服用6-MP呕吐几率可能小一些。因此，白血病/淋巴瘤患儿维持期间服用6-MP一般建议睡前服。

图1 ALL患儿早上服用与晚上服用6-MP完全缓解率

图2 ALL患儿早上服用与晚上服用6-MP完全缓解率

图3 晚上服用与早上服用6-MP的AUC比较

[1] Rivard GE, Infante-Rivard C, Hoyoux C, et al. aintenance chemotherapy for childhood acute

lymphoblastic leukaemia: better in the evening.Lancet. 1985, 2(8467):1264-6.

[2] Rivard GE, Infante-Rivard C, Dresse MF, et al. Circadian time-dependent response of childhood lymphoblastic leukemia to chemotherapy: a long-term follow-up study of survival[J].Chronobiol Int. 1993, 10(3):201-4.

[3] Clemmensen KB, Christensen RH, et al. The Circadian Schedule for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Maintenance Therapy does not Influence Event-Free Survival in the NOPHO ALL92 Protocol[J]. Pediatr Blood Cancer. 2014, 61(4):653-8.

[4] Koren G, Langevin AM, Olivieri N, et al. Diurnal variation in the pharmacokinetics and myelotoxicity of mercaptopurine in children with acute lymphocyticleukemia.Am J Dis Child. 1990 Oct;144(10):1135-7.

（首都医科大学附属北京儿童医院 李英）