临床研究 | 间充质干细胞在膝关节损伤修复中的研究进展

随着干细胞组织工程与再生医学的不断发展，自身不能修复的关节软骨再生成为研究热点之一，其中间充质干细胞对膝关节软骨修复已表现出明显的治疗优势。临床上对不同来源的间充质干细胞膝关节软骨修复作用，并通过结合移植、软骨组织工程等技术，使骨髓、脂肪、脐带等来源干细胞在人类软骨损伤修复中取得了较好的临床疗效。

膝关节软骨损伤是临床上较为常见的一类疾病，关节软骨结构特殊，创伤或软骨退行性变而受到破坏后可表现为局灶性关节软骨缺损或广泛性损伤。软骨基质中软骨细胞转化率较低，本身缺乏血液供应，关节软骨自身修复极为有限。

临床上膝关节软骨修复的方法包括：关节镜下清创术、微骨折术、自体或异体软骨移植、软骨细胞移植、干细胞（stem cell，SC）组织工程等。其中最有前景的是干细胞组织工程软骨修复技术。

干细胞是一类具有自我复制和多向分化能力的细胞，可不断自我更新，是形成机体各种组织器官的始祖细胞。间充质干细胞（MSCs）存在于多种组织中，包括骨髓来源MSCs （bone marrowderivedMSCs，BM-MSCs）、脂肪组织来源MSCs（adipose－derived MSCs，AD-MSCs）、脐带来源MSCs （umbilical cord-derived MSCs，UC-MSCs）等，在体外特定刺激条件下可分化成软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞。

从文献报道的临床试验研究来看，MSCs在人膝关节软骨修复中的临床研究还缺乏临床普及应用的标准，仅停留在启动阶段。研究表明在软骨损伤部位植入MSCs， 会表现出归巢、营养和免疫调节作用，而这些作用将影响周围正常软骨细胞寿命与活动能力。实验证实注射MSCs已成功用于治疗人类、动物病变和损伤的软骨、骨骼，使关节软骨得到修复，已表现出良好的应用前景。下面将对几种不同来源的间充质干细胞进行探讨。

脂来源MSCs(AD-MSCs)

脂来源MSCs(AD-MSCs) 经分离后能稳定扩增， 并因其多向分化潜能对膝关节软骨临床修复有重要的意义。

目前获得AD-MSCs 一般通过脂肪抽吸术，该种方式对人体侵入性小，提取量多。AD-MSCs 本身可通过分泌功能，促进软骨修复和再生，同时AD－MSCs 在体外也具有向成软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、成肌细胞和神经细胞等多向分化潜能，临床应用较为广泛。AD-MSCs 治疗技术现已应用到膝关节软骨缺损及OA 的临床治疗中。2014 年Koh报道了一项应用AD－MSCs 治疗膝关节软骨缺损患者的研究。该研究利用关节镜清理创伤部位，并将培养的AD－MSCs悬浊液填充至缺损处， 后将膝关节固定， 局部提供MSCs 使其贴壁生长以促进损伤部位软骨再生。此研究共观察35 位患者，结果显示94％的患者对治疗效果总体满意，仅24％的患者软骨愈合修复等级为正常或接近正常（见下图）。

AD-MSCs 有成软骨能力， 也具备很多移植优势。但有比较性研究表明，相对其他来源MSCs，ADMSCs成软骨潜能较低，所产生基质蛋白的软骨特异性低且Ⅱ型胶原基因表达率低。因而，为进一步优化AD-MSCs 的成软骨潜能需学者们更深入研究。

脐带来源MSCs（UC-MSCs）

脐带来源MSCs（UC-MSCs）是指新生儿脐带组织中的一种多功能干细胞，可从废弃脐带中获得，能成功分化为包括软骨细胞在内的多种组织细胞。

UC-MSCs 在膝关节软骨修复中起到生物治疗作用，因而有望成为临床干细胞疗法的理想来源。有研究利用UC-MSCs 和透明质酸复合水凝胶材料修复膝关节软骨全层缺损， 已在大鼠模型中取得显著成果。在此基础上，Ha 等在小型猪模型其膝关节软骨缺损处植入UC-MSCs 和水凝胶复合材料混合液，术后12 周处死实验猪，通过组织学分析发现其软骨再生程度增加。

该项研究说明此种含有UC-MSCs 和透明质酸的混合液可以帮助膝关节软骨修复。无论是小型动物还是大型动物的实验研究在膝关节软骨修复中都取得了较好的治疗效果， 另证实了细胞支架材料的促进作用， 这些均为UCB－MSCs 的临床研究奠定基础。

2022年，中国医科大学的研究中发现，自2018 年1月至2019年5月收治的48例膝关节骨关节炎患中。随机将患者分为UC-MSCs 组和安慰剂组，每组各24 例。UC-MSCs 组患者给予膝关节腔内注射UC-MSCs 治疗，安慰剂组患者膝关节腔内注射生理盐水。随访12个月，UC-MSCs组患者软骨缺损面积与治疗前比较无明显进展; 安慰剂组患者软骨缺损面积较治疗前增大。

膝关节腔内注射UC-MSCs治疗膝关节骨关节炎疗效较佳，且安全性较高（见下图）。

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MSCs 治疗膝关节软骨临床修复是近些年临床医学领域的研究热点，MSCs 对膝关节软骨修复已表现出明显的治疗优势。可喜的是，我国已逐步开展干细胞的软骨修复临床研究与治疗，相信不久的将来损伤或缺损的软骨可被合适的干细胞代替发挥正常的软骨功能

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