如何编辑睡眠节律？线粒体是焦虑的元凶？诺奖得主Michael Rosbash会上分享最新研究-

大脑承载着无尽奥秘和无限潜能。它是人体最复杂、神秘的部分，一直以来都是科学家们探索的焦点。这个精妙的器官，不仅控制着我们的行为，还深深影响着我们的情感、思维和记忆。然而，我们对大脑的了解迄今还只是冰山一角。

北京时间5月13至14日，天桥脑科学研究院（TCCI）与巴黎萨克雷神经科学研究所（NeuroPSI）举办了一场关于“Brain, Behavior & Beyond”的国际会议。

大会首日，5位脑科学领域知名科学家进行了一场关于脑发育与感觉认知的学术盛会。会议次日，包括诺贝尔奖得主Michael Rosbash教授在内的4位知名学者热情洋溢地分享了节律、情感与脑卒中等领域的最新研究进展。

TCCI旗下科学家社区苏格拉底实验室（Socratic Lab）进行了会议转播，让更多学者能够近距离感受这场科学盛宴的魅力。

标记节****律神经元，让睡眠可以被编辑？

夏日将至，我们偶尔会在忘了及时吃掉的水果上看到几只扰人的果蝇。这种米粒大小的生物，却是科学研究中的宠儿。果蝇作为一种模式生物，被广泛应用于生物节律的研究。

来自美国布兰迪斯大学Michael Rosbash教授曾利用果蝇研究昼夜节律，这一开创性的工作也使他于2017年获得诺贝尔奖。本次会议上，Rosbash教授讲述了如何结合新技术进行果蝇生物节律研究。

BuTT-Seq是一个可用来评估RNA转录早期POI-Ⅱ活动的新方法，它能记录RNA的转录调控，相比已有的Nascet-Seq和NET-Seq，BuTT-Seq更加快速高效，这为观测活性维持时间短的果蝇核心生物钟基因mRNA提供了时间窗口。此外，BuTT-Seq识别出的eRNA是一种尚未被定义的、被推测仅在生物钟神经元中存在的增强子。

果蝇大脑拥有1至3万个细胞类型，众多的细胞类型为节律、睡眠、学习记忆、打斗、动机、交配和求偶、成瘾等行为提供了细胞生物学基础。果蝇节律行为受多种神经元亚型的调控，调控基因、神经连接分子相关基因是细胞亚型分群最丰富的分子标记。同时，单细胞测序（scRNA-seq）可以将节律神经元进一步分型，进而发现标记基因表达的相关性。

会中，Rosbash教授指出，在成年个体生物钟系统中有非常显著的细胞表面分子，这些分子特异性相互作用，调节发育过程中神经元的特异性放电。细胞表面分子的表达具有神经元特异性，例如G蛋白偶联受体可以对神经元分型做出很好的标记，这对于神经环路的维持及神经可塑性具有重要意义。

最后，Rosbash教授总结到，科学的进步依赖新技术、新方法、新思想，而新技术的出现为新方法与新思想的诞生开拓了道路。

“无望与无助，线粒体是元凶？

生活在快节奏的今天，你是否也经历过因答辩deadline临近而倍感焦虑，因社会压力太大而拒绝挣扎，选择躺平？那么，负性的情感是如何被大脑编码的呢？来自瑞士洛桑联邦理工学院的Carmen Sandi教授从脑环路的视角讲述了线粒体参与调控焦虑和动机背后的机制。

Sandi教授选取大鼠作为实验对象，通过社会竞争实验让大鼠产生焦虑情绪，运用分子生物学技术及电生理记录揭示低焦虑组与高焦虑组大鼠NAc神经元活性差异，进一步地，运用挽救、过表达、抑制实验论证了NAc脑区MSN-D1与MSN-D2神经元中线粒体融合蛋白-2（mitofusin-2，MFN-2）是不同焦虑组MSN神经元结构与功能改变的必要条件。

最后，Sandi教授分享了尚未发表的研究内容。研究团队运用转基因技术比较了MFN-2在MSN-D1、MSN-D2神经元中功能差异，进一步验证边缘系统调控焦虑对动机的影响，压力与焦虑对血脑屏障的改变等。

基于上述研究发现，Sandi教授提出压力应对/动机行为的线粒体和代谢的神经编码假说，即线粒体MFN-2水平改变——特定神经元结构功能异常——行为改变，这一假说得到了人体实验及大鼠海马脑区实验的验证。

入睡也耗能，能量代谢在调控睡眠？

白天不知夜的黑，有人白天元气满满，有人深夜辗转反侧。睡眠，是人与自然相处进化而来的本能行为，受生物节律调控。来自牛津大学的Gero Miesenböck教授从生物学角度分享了睡眠障碍的微观奥义。

睡眠受特定神经元调控，当有入睡压力时，这些神经元的电信号会发生改变，而觉醒受多巴胺系统激活影响。那么，研究者不禁追问，是什么引起入睡的压力呢？觉醒和睡眠又受什么调控呢？

研究发现，睡眠压力的产生与羰基还原酶的丢失有关。多不饱和脂肪酸来源的羰羟基化合物是一种信号中间体，将线粒体电子传输与睡眠相耦合，还可以将Kvβ转化为NADP+通道，羰基还原酶的丢失使上述过程不能正常进行。

Miesenböck教授进一步阐述了觉醒与睡眠过程中能量代谢的微观过程，以及它是如何与离子通道发生联系并影响睡眠的。Kvβ通过感知细胞能量代谢过程中的氧化还原反应促进睡眠，这种调控是通过控制睡眠相关神经元活性实现的；相反，睡眠剥夺则损害脂质氧化链式反应，反过来影响Kvβ促进睡眠的功能。

最后，Miesenböck教授总结到，睡眠不仅与代谢有关，同时参与记忆巩固，甚至影响个体的寿命。

“小血管大问题，脑卒中可以被预防？

在微观世界，一个基因的突变，一类细胞的功能异常，都有可能刮起血管阻塞或破裂的飓风。会中，来自法国巴黎精神病和神经科学研究所的Anne Joutel教授分享了脑小血管病（cerebral small vessel diseases，CSVD）发生的最新研究进展。

Joutel教授首先讲述了CSVD发生时，脑血管异常事件是如何引起大脑血流变异的。为了方便阐述，她选取了一种发病率很高的CSVD进行分享：CADASIL（伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）。CADASIL的一个显著特征是NOTCH3基因编码半胱氨酸位点突变，小鼠模型提示CADASIL发病早期脑小血管基底膜NOTCH3ECD增加及颗粒性亲油性物质GOM沉积，伴随脑小动脉平滑肌细胞退化。

那么NOTCH3ECD增加又是如何引起脑血流变化的呢？实际上，NOTCH3ECD增加会引起IMP3等细胞外基质增加，进而导致毛细血管——动脉电信号传递异常，同时，NOTCH3ECD积聚还会诱发类似于钾通道病的功能障碍，上述两个病理过程都会导致脑血流调节能力降低；另一方面，通过被动免疫可以使机体获得清除NOTCH3ECD的能力，避免CADASIL小鼠血流异常，提示NOTCH3ECD是CADASIL发生的必要条件。

接下来Joutel教授介绍了缺血性CSVD导致的白质损伤与血脑屏障功能异常的关系。最新研究运用MRI与DTI等成像技术，发现虽然CADASIL小鼠出现髓鞘功能减退及轴突结构异常现象，但外源性示踪剂不能进入白质束，提示白质结构虽然发生改变，但血脑屏障并未显著受损。

最后，Joutel教授比较了缺血性与出血性CSVD的差异。出血性CSVD（CoI4a1突变）与缺血性CSVD（CADASIL）均具有遗传异质性，伴随动脉平滑肌细胞减少；出血性CSVD通常涉及血流动力学改变，而缺血性CSVD移行区平滑肌细胞减少。Joutel教授由此猜测，壁细胞增加或减少是区分CSVD表型的关键。

结语

睡眠、情感和脑血管疾病，这三者直击人类生活的核心，触动我们的每一根神经。当在夜晚辗转难眠、心绪纷乱之时，当因情绪失衡而痛苦不堪之时，当脑血管疾病威胁患者生命之时，我们感受到了这无形的束缚和无奈，渴望通过脑科学的力量为人类带来解脱。

在这漫漫科学之路上，脑科学家们将热情与毅力交织，夜以继日攻克科学高峰，找寻答案。而现代科技的突飞猛进，为脑科学研究开辟了新的天地。先进的脑成像技术、基因测序技术、光遗传学等工具，为人类探索大脑的奥秘提供了前所未有的机遇。

在这个充满希望的时代里，我们坚信，脑科学研究必将为人类带来前所未有的福祉。