抗巨细胞病毒感染新药获批，专家：移植治疗要精准化、个体化

巨细胞病毒(CMV)是一种常见的β-疱疹病毒，是移植受者最常见的病毒感染之一。对于免疫功能低下的患者，在经历造血干细胞移植或实体器官移植后感染CMV可能会导致移植失败甚至患者死亡等严重后果。

目前，我国移植后难治性CMV感染的患者治疗方案较为有限，现有药物具有潜在严重的副作用，也可能会要求患者住院或者导致住院时间延长，因此临床上迫切需要创新、疗效好且安全性高的治疗药物。

近日，从国家药监局获悉，抗病毒感染领域药物马立巴韦片（商品名：抑泰之）正式获得国家药监局批准，适用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成人患者。

针对移植术后的巨细胞病毒感染相关问题，澎湃新闻采访了苏州大学附属第一医院血液科主任、中华医学会血液学分会主任委员吴德沛教授和西安交通大学器官移植研究所所长、中华医学会器官移植学分会主任委员薛武军教授。专家表示，移植术后感染的发生发展主要取决于病原体、宿主的免疫功能状态及抗感染药物之间的动态平衡，CMV感染是移植后最严重的病毒感染并发症，发生率高达30%-80%。在健康人群中常常为隐匿型感染，但对免疫低下或移植人群来说，会导致弥漫性感染以及严重并发症。

移植治疗后巨细胞病毒感染发生率达30%-80%

巨细胞病毒作为一种人群广泛感染的疱疹病毒，对造血干细胞移植患者的生命健康构成了严重威胁。临床上，在实体器官移植受者中的发生率为16%-56%，在造血干细胞移植受者中的发生率为30%-80%。对于免疫功能低下的患者，CMV感染可能会危及生命。

专家介绍，在经历造血干细胞移植或实体器官移植后，患者不可避免会因应用免疫抑制剂而导致免疫系统抑制。此时，如果发生CMV感染可能会导致移植失败等严重后果，在极端情况下甚至会导致患者死亡。

薛武军表示，在移植手术中，抗感染是很多临床医生需要突破的一个重点问题，主要会发生供体感染、医源性感染和多重耐药感染。对于一台移植手术来说，抗感染工作不仅仅发生在手术台上，而是要形成一个全链条式的预防和治疗，从获取供体器官到患者顺利出院，每个环节都需要开展必要的抗感染工作。

移植相关感染的病原体主要为细菌、病毒、真菌和卡氏肺孢子虫等。伴随着造血系统各个细胞移植后数量和功能的恢复，感染的特点和病原体在不同时期也有所不同。吴德沛表示，“移植相关的病毒感染是临床上比较棘手的问题，尤其是CMV感染和EB病毒感染，其中CMV感染是最严重的病毒感染并发症，多发生于移植后中晚期，感染和再激活是移植后患者生存的不良预后因素，给临床诊治带来了很大挑战，包括移植后感染在内的并发症防治是精准移植的重要环节。”

“CMV感染是移植后常见而严重的病毒感染，发生率高达30%-80%。在健康人群中常为隐匿型感染，但对免疫低下或移植人群来说，会导致急慢性感染以及严重并发症。”吴德沛提到，对于异基因移植受者而言，CMV血清学阳性是CMV感染最重要的危险因素，而我国异基因移植患者移植前的血清学阳性率最高可达92%，若不采取预防措施，80%的患者在移植后出现CMV再激活。CMV感染导致的CMV病涉及几乎所有人体器官系统，可引发严重视网膜炎、间质性肺炎、胃肠道出血、肝炎、胰腺炎等病症，甚至发生进行性肺炎，严重低氧血症、弥散性血管内凝血和器官衰竭等症状而导致患者死亡。

此外，专家表示，CMV感染还可通过影响免疫系统功能而导致其他病原体感染和移植物抗宿主病的发生风险的增加，从而影响移植患者预后，导致患者住院时间延长和花费增加。

“在肾脏移植手术方面，技术上的难关一是排斥，一个是感染，由于免疫抑制后排斥反应降低，人的抵抗力下降，感染的可能性就提高了。”薛武军也提到，在肾脏移植手术中，排斥反应和感染是影响移植物长期存活的一对矛盾体。从获取、保存、修复到移植再到预防排斥的免疫抑制治疗等多因素容易引起继发感染，肾脏移植需要全链条的预防，临床一直在追求的就是最低的排斥和最低的感染发生率。

“精准移植”强调移植治疗要精准化、个体化

目前，治疗移植后CMV感染的现有方案可能存在潜在的严重副反应，也可能无法充分抑制病毒复制。“目前一线药物的作用靶点均为DNA聚合酶，容易发生交叉耐药，并且由于给药方式的原因，现有治疗方案往往需要患者住院治疗或延长住院时间。”吴德沛说。

目前临床上现有的针对CMV病毒感染治疗方案并不能满足所有患者的需求，部分患者在接受合理的抗CMV治疗2周后，病毒载量维持不变或上升，伴或不伴有CMV病的症状体征，没有改善或者持续进展。难治复发CMV患者在临床中存在诸多未被满足的需求，首先是疗效性方面，这部分患者经传统药物规范治疗后，往往病毒载量或临床症状改善不佳，面临疾病进展风险，其次是安全性方面，常用的一线抗CMV药物存在骨髓抑制、肾毒性、电解质紊乱等不良反应，影响了患者的药物使用。

近日，马立巴韦片正式获得国家药监局批准，适用于治疗造血干细胞移植或实体器官移植后巨细胞病毒感染和/或疾病，且对一种或多种既往治疗（更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸钠）难治（伴或不伴基因型耐药）的成人患者。吴德沛表示，马立巴韦片是全球首个，且目前唯一一个靶向并抑制UL97蛋白激酶及其天然底物的抗病毒制剂，它的获批将为中国难治性（伴或不伴耐药）CMV感染或疾病的移植患者提供一种全新的口服治疗选择。

吴德沛介绍，一项Ⅲ期临床研究显示，在伴或不伴耐药的难治性CMV感染患者中，马立巴韦治疗8周时的CMV病毒血症清除率高于常规治疗组2倍以上（55.7% vs. 23.9%）。骨髓抑制和肾毒性发生风险较常规治疗组更低。

“在肾移植的围手术期内，巨细胞病毒感染就是一种非常普遍的感染，需要采取移植前筛查、移植后通过口服药物进行预防等一系列方式降低感染风险, 但仍然有部分患者会发生感染, 一旦发现CMV感染要及时治疗。”薛武军表示。

此外，在吴德沛看来，创新高效检测新技术，研发新型药物，检测病毒携带情况等有助于感染的早期发现和预防，抗感染疗效的动态评估，也有助于难治耐药患者的有效治疗和药物毒副反应的减少。

吴德沛强调，骨髓移植要“精准移植”。“造血干细胞移植中的精准移植的概念其核心是精准二字，具体内容随着研究的发展与时俱进、不断创新。”精准移植的要求贯穿移植全过程，结合临床表现、实验室检查和影像学检查，从本病的评估、移植前预处理到供体选择和细胞输注，再到移植后维持治疗、复发和并发症防治等等。每一个环节都强调精准化、个体化，以求获得最大的疗效和最小的副反应，制定最合适每一个患者的全程管理策略。

薛武军也表示，当前的移植治疗要采取个体精准化的免疫抑制治疗。“每个患者有不同的代谢特征，我们还要监测肾脏功能、其他检测指标，更重要的还有用药的药物浓度，根据用药的浓度和肾脏功能动态的观察和调整具体用药的剂量。只这样才能既预防排斥反应，也不会因免疫力低下而导致感染，以及引起药物毒副作用。”薛武军说。