重磅研究：这种新药可有效改善高胆固醇血症，降低心血管疾病风险

根据世界卫生组织的数据，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致全球人口死亡的主要原因之一。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高是发生ASCVD的主要危险因素，研究表明，降低LDL-C水平与心血管风险的降低成正比。英克司兰钠（Inclisiran）注射液是降低LDL-C、靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的小干扰核酸（siRNA）新药，已于2023年8月获得国家药品监督管理局正式批准上市。英克司兰钠利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低其水平，防止肝脏生成PCSK9蛋白，从而降低LDL-C水平，减少心血管疾病发生风险。该药目前被批准用于成人杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）中对于他汀类药物不耐受或不敏感的患者。

《动脉硬化与血栓杂志》（Journal of Atherosclerosis and Thrombosis）近期发布了一项研究，旨在评估英克司兰钠对HeFH患者的疗效、安全性和药代动力学的影响。ORION-15是一项单国（日本）、Ⅱ期、随机、安慰剂对照双盲研究，包括14天的筛选期和12个月的双盲治疗期。共纳入312例确诊高胆固醇血症（包括HeFH）的受试者，基线LDL-C水平为114.0 mg/dl。全部受试者被随机成英克司兰钠100 mg组55例，200 mg组101例，300 mg组99例；安慰剂组57例。在第1日、第90日和第270日，分别予受试者皮下注射英克司兰钠100、200或300 mg或安慰剂。该研究的主要终点是180天时LDL-C较基线的变化百分比。

研究结果表明：在第180天时，所有剂量的英克司兰钠组受试者均表现出显著的LDL-C和PCSK9降低（两者均P<0.0001）。超过86%的英克司兰钠组受试者达到了日本动脉粥样硬化协会2017年血脂管理目标，而安慰剂组则仅为8.9%。英克司兰钠的平均血浆半衰期为6.8（2.0）~7.6（0.8）h。英克司兰钠组的不良事件发生率与安慰剂组相似，大部分安全性事件为轻中度，药物安全性良好。

结论认为，英克司兰钠100、200和300 mg在第180天显示出临床意义和统计学意义上显著的LDL-C和PCSK9降低，且在12个月内保持一致。这反映出英克司兰钠对日本高胆固醇血症患者（包括HeFH）有效且安全性、耐受性良好。

在我国目前的临床治疗实践中，对LDL-C降幅最大的药物是PCSK9抑制剂（如阿利西尤单抗等），英克司兰钠对LDL-C的降幅与PCSK9抑制剂相同，但药效持续时间更久，作用也更为稳定。英克司兰钠在给药周期上也有一定优势，在首针后3个月注射加强针，此后每年仅需注射2次，大大方便了患者。PCSK9抑制剂则需至少每2周或4周使用1次。同时，很多高胆固醇血症老年人患者依从性较差，“吃一顿停一顿，吃三天停两天”的现象比较多见，二而LDL-C水平的反复浮动更不利于降低心血管疾病发生风险，英克司兰钠一年2次的使用周期有利于依从性较差的患者稳定控制血脂。英克司兰钠对于肝肾功能的安全性良好，老年人和肝肾功能不全的高胆固醇血症患者亦无需调整用药剂量。目前该药在我国已被正式批准上市，相信随着时间的推移，其应用前景会更加广阔。

图1 试验设计

表1 受试者的人口统计资料和基线特征

图2 LDL-C在研究期间的平均变化百分比

图3 PCSK9在研究期间的平均变化百分比

表2 a和b在第180天、第270天和第360天达到JAS 2017和JAS 2022血脂管理目标的患者比例（注：a代表总人群；和b代表HeFH亚组）

编译丨刘胜楠

编辑丨卢璐

审核丨王申冲