冷泠 | 坚持自主创新，解决医学科研中的“卡脖子”问题

每周四，来自不同学科的顶尖专家汇聚在北京协和医院疑难病会诊中心——他们会共同为疑难病和罕见病患者和家庭提供诊治方案。疑难、罕见病是诊疗挑战较大的疾病领域，也是全球共同的重大公共卫生问题。在这一背景下，医学科研尤为重要。参与会议的除了全国323家罕见病诊疗协作网医院的医生们，还有从事基础研究的科学家。这既是一场针对患者的大型专家会诊，也是一场针对基础与临床交叉的多学科联合课堂，冷泠是这门课的基础研究会诊专家之一。

▲冷泠

“多种感染性疑难病或罕见病由于缺乏近似模拟人体组织生理环境和病理特征的体内外模型，难以进行疾病发生、发展的机制研究，制约了创新药物的研发。”冷泠说。针对上述医学科研中的痛点难点和人民健康的需求，冷泠团队长期聚焦于细胞外基质微环境对细胞功能的调控研究，并基于细胞和基质的相互作用，进行复杂类器官的构建及其在感染性和罕见性疾病中致病机制和药靶研发的研究，为疾病的发生和诊治提供科学支撑。在科技部重点研发计划、国家自然科学基金和省部级项目等多个基金的支持下，冷泠以通讯作者身份在包括《自然·通讯》（Nature Communications）、《细胞通讯》（Cell Reports）、《先进科学》（Advanced Science）、《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）等国内外学术刊物上发表论文十余篇，在国内外研究领域内产生了广泛影响。

深耕基质组学和类器官领域多年，冷泠在这一领域中已是不少人眼中的可靠前辈。然而，在疑难、罕见病领域，她自认为仍是一名新手。尽管她已经带领团队围绕感染性和罕见性疾病领域的重大科学问题和临床需求，在基础和临床转化研究上取得了一系列成果，并形成了自主创新的核心技术。但在冷泠自己看来，这还远远不够——与疑难、罕见病患者所面临的困境相比，她所取得的成就只是“杯水车薪”，在这条路上，她还有太多的知识要学、太多的险峰要攀。

从军事医学研究院到北京协和医院，走进医学科研的世界

由于好奇心重、喜爱新鲜事物，冷泠从小就对科学充满兴趣，立志将来从事科研工作。在她就读高中之际，恰逢生命科学蓬勃发展，冷泠便一头扎进了这个前景广阔的赛道。不过那时的她从未想过今后具体的研究方向，只是一步一步夯实基础，是她的导师贺福初院士将她带入蛋白质组学的世界。毕业后的冷泠顺其自然地选择了留在军事医学科学院工作。然而，她并没有像多数人一样延续此前的研究。“我们是军人，要服从命令，为人民服务。哪里有需要，我们就应该去哪里。”于是，冷泠加入了野战输血研究所的干细胞与再生医学全军重点实验室。也是从这时起，她开始了漫漫学术生涯中的干细胞领域相关工作。

野战输血研究所的特色与专长是创伤救治，简单地说，就是对人体受到损伤的器官进行组织修复。最初，她是有些惶恐和迷茫的，毕竟，这意味着她将要踏入一个跨度不小的全新领域。但是，如今再提起这段往事，她欣慰地说：“非常有幸从生物化学与分子生物学方向转向干细胞与再生医学研究，这对我的职业生涯来说举足轻重。”因为这决定了她后来的科研方向，使她日后有机会走进医院进行医学科研，为维护人民生命健康贡献更多的力量。

2019年，军队改革，冷泠面临职业的重新选择。“我们做干细胞与组织修复工作，不应该仅停留在基础研究上，而是要把它真正用到实际生活中，做以临床需求和实际问题为导向的应用基础研究。所以这次转业是个好机会，在科研院所我已经学习并工作过了，如果要进行成果落地，医院是最好的选择。”她的目光首先瞄准了中国医学科学院北京协和医院，她相信，在这所公认的国家顶尖医院的优秀平台，一定更有助于实现自己的理想和抱负。

巧合的是，在这一年，我国罕见病领域也发生了一件大事：2019年2月，国家卫健委印发了《关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，遴选了罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324家医院组建了全国罕见病诊疗协作网，对罕见病患者进行相对集中诊疗和双向转诊。北京协和医院则是全国罕见病诊疗协作网的国家级牵头医院。全国的罕见病诊疗协作网刚刚组建，正是急缺各个学科高质量人才的时刻。因此，冷泠正式加入北京协和医院后，不仅作为引进人才获聘中国医学科学院协和医学院研究员、独立项目负责人，也是北京协和医院的教授和干细胞质控室负责人，并加入北京协和医院罕见病研究的大团队中。这是罕见病第一次在真正意义上与冷泠的研究世界产生切实的联系。

坚持自主创新，技术手段与机制研究并同发展

“多种疑难病是由于组织细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）的改变而导致发病的。ECM成分、结构、硬度和丰度的失调会导致多种病理状况，甚至诱发致死性疾病。然而，迄今为止，ECM作为重要的组织微环境如何调控细胞的功能研究尚处于空白。”冷泠说。在早期的研究中，冷泠等人首次应用基质组学技术鉴定可用于皮肤罕见病T细胞淋巴瘤（MF型）早期诊断的ECM生物标志物，以减少此类罕见病的临床误诊率来提高患者的生存率。然而，ECM研究与普通胞内蛋白研究手段非常不同，为了研究ECM对细胞的调控作用在疾病中的致伤机理和修复潜能，冷泠及其科研团队利用很长一段时间突破了ECM蛋白难获取、样本前难处理和缺乏有效定义的数据库等多方面技术问题，创建了基于激光显微切割结合组织工程技术的空间基质组学技术。2022年7月，冷泠团队在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志上前后分别发表了基于空间基质组学技术揭示表皮干细胞龛的基底膜ECM蛋白对细胞功能的调控机理的研究性论著。上述研究突破了ECM在组织稳态和疾病状态下基于空间信息和组织内部异质性的研究瓶颈，并获一项专利授权。其中，空间基质组学技术揭示表皮干细胞龛ECM蛋白TGFBI调控干细胞功能的研究成果被作为F1000Prime（一个根据生物学和医学领域全球领导者意见评级和评价的科研论文推荐服务系统）亮点文章推荐和好评，学界专家认为“此研究阐明了基底膜ECM作为干细胞龛的重要性，其所形成的数据集对于理解皮肤中ECM分布和功能具有很高的价值。”

值得一提的是，冷泠团队利用ECM促进干细胞功能这一特性，创建了一种具有表皮、真皮和皮下组织完整细胞极性的皮肤类器官，和富含毛囊和皮脂腺等附属器及不同神经细胞类型的神经系统。相比2D细胞体系，类器官能够模拟真实器官的3D结构、细胞类型组成和功能的特定方面，展现了形态发生中组织内不同细胞类型的分类和系统结构的更高层次重组，能够体现疾病过程中组织器官在不同细胞类型间物理和化学的相互作用，可以更好地用于模拟器官组织的发育过程及生理病理状态的近似体内真实特征。冷泠团队还意外发现类器官移植能够促进硬皮病（一种皮肤罕见病）毛囊、汗腺和血管的再生，同时，类器官治疗可以显著降低皮肤纤维化的真皮厚度和组织内的炎症程度。上述两项研究连续两期受邀期刊封面发表在《先进科学》（Advanced Science）上。“类器官治疗罕见病的这项研究展现了类器官作为潜在的新型干细胞疗法，在为罕见病患者提供诊治方案方面存在的巨大潜力和价值，这对罕见病无药可医的困境提供了新的方向，是未来罕见病患者的福音！”冷泠兴奋地说道。

“罕见病患者之所以看病难，一是因为单个疾病患病人数少，过少的需求导致这一领域的专业医生和可用药品少；二是因为患病样本数太少，医学界缺乏足够的样本量进行深入研究。但由于80%以上的罕见病由遗传因素导致，所以我们只需要取病人的一点血，利用体细胞重编程技术，就可以获得病人的诱导多能干细胞，利用其诱导分化出多个可以代表患者的皮肤、心、肝、脾、肺等器官的多种类器官模型，从而替代患者进行疾病的发病机制、早期诊断和药物筛选的精准性和系统性研究，以推动罕见病基础到临床的转化研究，以及创新药物的研发。”提到这点，冷泠的语气难掩振奋。

学以致用，率先投身抗击新冠感染课题研究

新冠全球大流行的艰难时刻，冷泠团队响应国家、组织的号召和布局，率先加入了针对新型冠状病毒发病机制和药靶筛选的一系列紧急的国家、院校等重大项目攻关。“那个时候恰逢年三十，但与时间赛跑，与病魔交战，与国外团队竞速，我们丝毫不敢懈怠，争分夺秒，夜以继日进行COVID-19尸检样本研究。那是最难忘的一次春节假期，我们几乎没有怎么睡觉，把所有时间都用在解析数据上了。”功夫不负有心人，在院领导的支持下，冷泠团队与临床团队合作，基于前期建立的空间蛋白质组学技术，首次揭示新冠病毒驱动的炎症导致心脏功能障碍的致病机理，研究成果发表在《细胞通讯》（Cell Reports）杂志上；与军事医学研究院李松院士/钟武研究员团队合作，全球首个发表基于COVID-19临床肺组织、肝组织和血液的蛋白质组学和治疗靶点研究，率先揭示了SARS-CoV-2感染导致肺部病理损伤及经典和非经典NF-κB通路炎症因子风暴的分子机制；与西南医院卞修武院士团队合作，首次揭示了以单核细胞为主的炎细胞浸润、小胶质细胞活化和炎性因子释放导致缺血缺氧急性脑损伤病变，是单核细胞脑炎发生的重要机制。上述研究的4篇研究型论著均写在了祖国大地上。成果发表在2020、2021和2023年的《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）杂志上，并成为2020年的封面亮点文章和2022年的首都前沿学术成果，单篇文章2年内被引用130余次。

▲冷泠（左一）参加北京协和医院罕见病多学科会诊并在会上发言

也是这次经历，打开了冷泠的思路，让她不再被研究方向的数次转变所困扰，而是由衷庆幸这些年的丰富研究经历。“经历新冠之前，我主要是做一些基质生物学在类器官和组织工程的研究，从未想到把这些前期工作应用到病原感染的研究中来。”冷泠回忆，“当时我们想，当人体被病原感染后，受感染者的某些器官组织会受到损伤，一般来说从病理上仅能看到损伤的结果，但并不清楚病原感染时间上和空间上的损伤过程，就无法准确得知病原感染机制和宿主治疗靶点。动物模型或2D培养单一细胞体系难以模拟病原感染组织的真实世界，制约了新药研发的创新性。我们不可能对人进行感染病原的实验，那么类器官派上用场了。”类器官能够近似模拟器官组织的发育过程及生理病理状态的近似体内真实特征。在基于类器官的功能表征、致病机制解析和药靶研发的过程中，时空组学与干细胞前沿技术的有机结合占据了相当重要的地位。“通过前期针对罕见病致病机制的研究经历，我们发现，我们的研究手段在病毒嗜性和感染机制研究方面具有得天独厚的优势。”冷泠团队利用前期创建的皮肤类器官模型，首次为新冠病毒感染和脱发后遗症之间的关联提供了证据，相关研究结果以期刊封面形式已经发表在《先进科学》（Advanced Science），并成为当年下载量最高的文章之一。

做一颗星星，照亮希望的方向

就科技成果转化工作而言，与其他领域相比，医药科技成果因关乎民生健康，其转化难度更大、要求更严、审批流程更长。面对这些难题，即便是从不服输的冷泠也会有产生迟疑的时刻，每当这时，她就会想起学生时代的经历和导师的教诲：“在科学研究的过程中，最重要的是追求真理的过程中矢志不移的精神和解放创造力。”后来，这句话也成为冷泠在科研道路上前行的指路明灯，无数次给予她继续前行的勇气。“古人说：‘志之所趋，无远勿届，穷山距海，不能限也。志之所向，无坚不入，锐兵精甲，不能御也。’意思是说，志存高远的人，再遥远的地方也能达到，再坚固的东西也能突破。科研人员想要在医学科研上干成一番事业，必须在‘敢’字上下功夫。我们团队的理想是做出国际代表性的工作，坚持创新，不套路，不守旧。我们想做的是‘前无古人’的事业，做‘史无前例’的文章。只要是符合临床要求的实际，只要有利于病人的健康恢复，就大胆地去试、去闯，在实践中经风雨、长才干，成长为对医院发展有作用、为社会所需要的有用人才。”冷泠说。“敢想与坚持”是冷泠个人的制胜法门，也是冷泠团队能够接连产出惊人成果的关键。

实验室里的光，不仅汇聚成了这些科研人员事业中的荣誉，也照亮了患者新生的方向。在当前国家和院内针对罕见病的一系列举措和协和的良好平台下，冷泠的工作进展到目前为止相对顺利。并且，在每周四的罕见病多学科会诊上，通过与临床团队的交流和合作，他们的一些研究也有幸派上过用场。“那一刻，我觉得我们的研究、我们的工作是真的非常重要，非常有意义，这就是我们的自我价值所在！”说到此处，冷泠眼中迸射出熠熠生辉的光。然而，若要使一项基础研究成果稳稳地落在地上，所需要的时间和面临的困难往往是成倍地增长，甚至最后的结果也常常不尽如人意。对此，冷泠心知肚明——她要走的，是一条格外崎岖漫长的路，也许会走得很慢，但她绝不后退一步。

冷泠研究团队长期以来已经形成临床—科研一体化研究平台与体系。从2019年到2023年，他们一直致力于利用干细胞与再生医学结合多组学大数据进行感染性疑难病和罕见病的基础和转化医学研究，进行多种类器官模型及相关数据库的研发，尤其注重外胚层来源组织器官的疑难病与罕见病致病机制的相关问题。后续，在医院疑难、罕见病大团队的平台下，冷泠将继续带领团队利用类器官模型进行感染性和与罕见性疾病相关的药物筛选方面的工作，同时也会着手推进相关干细胞药物的临床转化工作。她说：“无药可用，是横亘在全球罕见病患者面前的一大难题，而这个问题在我国尤其突出。”长期以来，中国的罕见病患者用药长期依赖进口，但进口药数量稀少、价格昂贵、引进难度大，只有极少部分罕见病患者有药可用。“我们接下来的重点工作就是与更多单位合作，利用我们的类器官模型进行更多的先导药物的研发和测试。因为病人一直在等——他们在等我们的研究成果救命。只要我们早一步出成果，就有可能产出更多针对罕见病的特效药，就会有更多的人获救。”冷泠说，只要想到这一点，她就觉得自己更有动力，更有“熬夜的劲儿”了。

也许，与很多奋战在医学科研战线上的科学家一样，冷泠只是他们的奋斗缩影；也许，在医学发展进程的浩瀚星空中，她只是其中一颗并不起眼的星，但不可否认的是，她始终熠熠生辉，拼尽全力地驱散黑暗，照亮新的方向。而世界医学史上的每一座里程碑，就是每一位像她这样平凡而伟大的医学科研工作者，带着梦想和信念，向着希望一步一步走出来的。

专家简介

冷泠，中国医学科学院准长聘教授，博士生导师，北京协和医院干细胞质控室负责人，独立项目负责人。2007年本科毕业于西北大学，2013年博士毕业于军事医学科学院（硕博连读，导师：贺福初院士）。2013年到2019年于干细胞与再生医学全军重点实验室开展干细胞相关工作。2019年作为引进人才转业至北京协和医院开展独立性研究工作。

研究聚焦感染性和罕见病疾病领域的重大科学问题和临床需求，创建空间蛋白质组/基质组技术解析器官损伤与再生的机制研究，以及组织疾病早期诊疗等科学问题。通过构建多能干细胞来源的复杂类器官，结合空间/单细胞多组学技术，从细胞内、外环境研究感染性疾病和出生缺陷的罕见病在生理和病理发育过程中的细胞和蛋白层级的致病机理，并推动类器官在疾病治疗和药物筛选中的应用。近5年来，以通讯作者身份在包括《自然·通讯》（Nature Communications）等国内外学术刊物上发表论文十余篇（总IF>270分），研究成果被《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）等多本杂志引用440次。其中，4篇文章受邀期刊封面，1篇文章获得在线平台H1 Connect（原F1000 Prime）亮点推荐，1篇文章获得首都前沿学术成果奖，单篇文章引用超过135次，是同等水平领域内期刊应用率的30倍。担任《自然·通讯》（Nature Communications）、《细胞通讯》（Cell Reports）等多个中国科学院一区杂志独立审稿人。同时还是北京中西医结合学会感染专业委员会委员，研究成果获得领域内专家的广泛认可。