导读：
近年不孕不育成为热议话题，许多已婚夫妇面临着无法生育的困境。为何会这种情况？辅助生殖技术在解决人类生殖难题领域会发挥怎样的作用？
本期我们邀请了澳门镜湖医院韩毅冰教授，韩教授主要从事于生殖生物学方面的研究和临床工作，在体外受精、显微注射和干细胞分离培养等方面，具有较深的造诣。
问：韩老师，您能介绍一下正常情况下，胚胎着床和发育是怎样的吗？
韩毅冰：正常的情况下，女性的卵子从卵巢中排出来，经过输卵管，会进入到输卵管的壶腹部。此时通过性交，有精子上游到壶腹部和卵子进行受精，受精卵就会从壶腹部下行到子宫腔内。从输卵管到子宫腔内的胚胎，大约经过四到五天才能胚胎着床。
影响胚胎着床的因素
问：根据世界卫生组织统计，大约有17.5%的成年人患有不孕不育症，影响胚胎着床的因素有哪些？
韩毅冰：目前世界卫生组织调查的不孕不育症率越来越高，事实上，造成不孕不育症的原因有很多。
其中的一个原因是胚胎着床的问题，占不孕不育症不到一半的比例。事实上不孕不育更多的原因是排卵方面，同时男性不育的比例也占了30%-40%。
问：男女方面的因素各占多少？
韩毅冰：真正的比例很难进行估计。影响不孕症的因素不只一个，还有很多是未知的原因。使用现在的手段来确定女性是不是存在排卵问题，是能明确的得到答案的。但是对于胚胎着床情况判断比较困难，因为它是一个“黑匣子”。
对于胚胎着床问题，基本上是看有没有怀孕，如果怀孕了的话可以根据子宫内膜的厚度来检查胚胎着床。近几年来还出现了一些子宫内膜容受性的基因筛查手段，但这些都是一些前瞻性、尝试性的诊断，目前还没有一个明确的诊断技术来说明不孕不育就是胚胎着床的问题。现在解决胚胎着床问题、提高试管婴儿的成功率仍然是一项非常困难的工作。
胚胎着床的障碍，在临床上被称作反复种植失败。反复种植失败的患者是最影响试管婴儿成功率的一群病人。试管婴儿的成功率不是100%的，基本上全世界的成功率都在50%左右。
剩余的50%的患者，胚胎移植进去之后面临不着床的问题，这些病人可能出现胚胎着床障碍或者胚胎早死的情况。目前，体外生育技术已经取得了显著进展，用来检查胚胎是不是有发育潜能，以及用囊胚培养的手段来把体外培养时间延长，提高胚胎的质量，但是依旧达不到100%的妊娠率，那么这个妊娠率的差就在于子宫内膜的容受性。
问：这个领域还有很多难题需要我们去攻克，还有很多临床的问题仍然需要一些科学家、医生去解决。
辅助生殖技术的发展历程
问：谈论到不孕不育，肯定会提到辅助生殖技术，目前这个技术已经发展到三代，您能分别介绍一下这三代技术各自的特色吗？
韩毅冰：辅助生殖的第一代、第二代、第三代，都是广大老百姓的口语化表达，用科学的定义来说，它是不规范的。第一代、第二代、第三代辅助生殖技术，它并不是一个随着时间推移不断发展的技术。现在第一代试管婴儿（技术），是指普通的IVF体外受精技术。
第二代试管婴儿技术是单精子注射技术，这两个技术中，IVF确实是早于第二代单精子注射技术，但是现在这两个技术都在使用，它们之间有不同的适应征，并不能说明第二代比第一代好。、
所谓的第三代试管婴儿技术，是指胚胎的种植前诊断，应用于有遗传疾病的患者。第一代体外受精技术用于精子正常的男性患者的精子进行体外的受精，就是把卵子和精子放在一起，让它自己去受精，那究竟是哪个卵子受精，它会自然选择。
第二代单精子注射技术是针对于精子数量不足的情况，我们在体外处理精子之后，然后再把它放进（体内）。
当精子活力比较弱或者没有达标时，就需要一些辅助手段，我们通常会用一根针把精子选择性的注入到卵子里面去，这时候的精子就不存在竞争性了。
因为三个技术都有不同的适应征，所以目前都在同时应用。
科学家、医生的贡献
问：在辅助生殖领域，国内外有很多科学家做出了重要的贡献。比方说如张明觉、罗伯特·爱德华兹、张丽珠等人，您能简单的介绍一下他们这些人的贡献吗？
韩毅冰：张明觉教授的主要贡献是做出试管小鼠和试管兔子，以及发现精子获能现象。但现在的研究发现，受精过程中存在跟分子的其他作用。虽然现在精子获能的概念已经过时，但是张明觉先生发现，经过某种方法处理之后，精子处于一种状态，他定义这种状态为获能，只有获能的精子和卵子结合在一起才能受精，这是一个里程碑式的发现。
爱德华兹教授是英国剑桥的胚胎学家，他的主要贡献是在1978年的7月25号试验诞生了第一个试管婴儿路易斯·布朗。
他通过腹腔镜取卵，然后在体外受精，在胚胎受精的第一天就把它再移回输卵管，尽管它的体外操作时间只有一天，但是这个解决了路易斯·布朗妈妈输卵管堵塞的问题，最终这个试管婴儿出生了。2010年他获得诺贝尔生理学奖。
张丽珠教授是北医三院的妇产科医生，她在1988年成功让中国第一例试管婴儿出生。虽然她整个发明过程复制了国外的经验，但是她克服了很多的困难。
当时存在技术壁垒，我们也没有去国外实地学习（的机会），只是知道这种做法是可以实现的。据说当时她的取卵针都是自己磨的，她克服了很多困难，包括我们的很多试剂、仪器、设备都是国产的，在这种情况下，1988年我们国家出生第一个试管婴儿——郑萌珠，这是非常了不起的。
国内生殖医学领域前沿工作
问：目前国内有很多学者，在生殖医学领域做出了很多前沿的工作，您能简单的介绍一下吗？
韩毅冰：我们中国在辅助生殖领域是后来居上的，虽然我们第一个试管婴儿落后了世界十年，但目前我们有很多的技术都是领先于世界的。比方说胚胎的种植前诊断（第三代试管婴儿技术）。
第三代试管婴儿（技术）又分为几种，一种就是在染色体上的种植前诊断PGT-A，另外一种是单基因疾病的PGT-M，最后一种是多基因疾病的PGT-P。
PGT-A
PGT-M
PGT-P
染色体异常PGT-A，在国外首先大规模应用，同时我们国家在PGT-A方面也开展了大量的工作。我们国家首先做的是PGT-P，就是多基因的诊断。比方说黄荷凤教授，去年她做了糖尿病人家族的婴儿研究，黄教授的团队把糖尿病家族中一个婴儿的特定基因筛除，使这个婴儿糖尿病患病风险变得很低。
黄荷凤院士怀抱低风险糖尿病试管婴儿
第二个是胚胎PIMS技术，即胚胎种植前诊断的甲基化筛查，这也是我们国家最先研发的技术。它跟前面说的三种PGT是不一样的，它是诊断胚胎DNA表观遗传学的变化。表观遗传学并不涉及到DNA的序列的问题，更不涉及到单基因、多基因的变化，只是DNA上甲基化有些变化。DNA的修饰是通过AGCT来进行的，AGCT都是一样的，但它们的甲基化情况不一样，有的甲基化了，有的没有甲基化。用陈子江教授和刘江教授她们发明的PIMS技术，通过对表观遗传修饰的诊断，试管婴儿的成功率能够提高到80%以上。
第三个我们国家比较先进的技术，就是谢晓亮教授发明的非侵入性胚胎前种植诊断。他通过收集囊胚的培养液，检测培养液中的DNA，给它拼接出来之后，就能代表胚胎的DNA的水平，这种非侵入性的诊断在我们国家也进行了开展。
**问：**目前，我们国家确实有很多学者在生殖医学这个领域做出很多前沿的工作
三亲婴儿技术是什么？
问：今年年初英国出现了一个三亲婴儿，就是通过置换线粒体的方式诞生了一个健康的宝宝，您能不能介绍一下这个技术是什么？
韩毅冰：三亲宝宝它主要是指DNA的来源，我们知道试管婴儿有父亲、母亲，父亲代表一方基因中的一亲，母亲代表一方基因中的一亲，它是代表着卵子细胞核里的DNA，卵子它本身含有一个线粒体。线粒体是一种非常特殊的细胞器，它为人体机体细胞呼吸作用提供养分。
线粒体内是有DNA的，同时我们的线粒体都是母源的，不管是男宝宝还是女宝宝，DNA都是母源DNA，所以三亲婴儿是针对有线粒体疾病的女性患者。这些患者排出的卵子由于有线粒体疾病，卵子受精之后无法发育成胚胎，线粒体不能提供足够的养分来供这个胚胎发育。为了实现这些患者当母亲的梦想，胚胎学家就尝试着把健康女性的线粒体，注入到有线粒体疾病的母亲的卵子中去，当精子进入卵子之后，受精卵里面就有三种来源的DNA，组成了一个胚胎，弥补了线粒体功能的障碍，这样就获得了一个三亲宝宝。
对不孕不育夫妇做辅助生殖的建议
问：对于不孕不育的夫妇，如果做辅助生殖应该考虑哪些因素？您作为临床专家，有哪些建议？
韩毅冰：对患者来说，想要去寻找试管婴儿的服务，首先要大致知道导致不孕的原因。我们会用针对性的手段去做试管婴儿，有些人觉得“反正都做试管婴儿了，不在意原因”，这是不科学的。
比如说有的时候存在患者只需要服用一点药物就可以自然怀孕，不需要做试管婴儿的情况。因此，我们要知道是男方因素还是女方因素。
如果是女方因素，那么是卵巢的因素、输卵管的因素还是子宫内膜的因素，跟遗传因素有没有关系，如果有遗传因素，那么需要去做遗传学诊断，如果没有，就可以放弃遗传学诊断的方法，直接做试管婴儿。
目前我们提供试管婴儿的服务技术中，越来越趋向于自然，越小的干涉越好。
本文为科普中国·星空计划扶持作品
团队：深究科学
审核：郁琦 中国医学科学院北京协和医院 妇科内分泌与生殖中心主任医师
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司
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