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抑郁症，一个全球性的公共卫生问题，影响着数百万人的生活质量和健康。

根据世界卫生组织（WHO）的数据，抑郁症是全球领先的致残原因之一，影响了全世界超过2.64亿人。这一数字凸显了抑郁症作为一种严重心理健康状况的普遍性和严重性。

面对抑郁症，人类应该如何构筑防御之墙呢？

抑郁症（图片来源：veer图库）

Part.1

抑郁症远不是心情不好那么简单

抑郁症，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。它的主要症状包括持续的悲伤、兴趣或快乐感丧失、能量降低、睡眠障碍、食欲变化、自我价值感下降、集中注意力困难以及自杀思维或行为。

远不止心情不好，抑郁症是一种需要治疗的疾病。

抑郁症对个体的影响深远，不仅限于心理健康领域。它也与多种身体健康问题相关联，如心脏病和糖尿病。此外，抑郁症对社会和经济产生重大影响，包括工作能力下降、医疗资源的增加需求以及与疾病相关的经济负担。

为消除这些负面影响，科学家们不断探索治疗抑郁症的方法。

Part.2

“心病”需要“心药”医

抑郁症的成因是多方面的，包括遗传、生物化学变化、环境因素和心理社会因素的交互作用。正因心理疾病的特殊性，抑郁症的治疗方法也较为多样，通常包括药物治疗、心理治疗或两者的结合。

抑郁症的治疗（图片来源：veer图库）

抗抑郁药是治疗中最常见的一种方法，包括多种类型的药物，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）等。这些药物通过调节大脑中特定化学物质的水平来缓解抑郁症状。药物通常需要几周时间才能开始发挥作用，而且可能需要调整剂量或更换药物才能找到最有效的治疗方案。

2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）准首个速效抗抑郁药S-氯胺酮（Spravato）上市，临床上单次用药1—4小时即可产生抗抑郁疗效，相比传统的抗抑郁药物，氯胺酮见效快，在数小时内就能显著改善患者抑郁症状，仅一剂亚麻醉剂量用药就能对抑郁症状产生长达两周的效应。

氯胺酮的分子结构（图片来源：wikimedia）

快速抗抑郁药物的开发对于改善抑郁症患者的生活质量至关重要。对于那些严重抑郁症患者，尤其是有自杀风险的患者，快速起效的治疗方法可以及时提供帮助，减少患者的痛苦和自杀风险。此外，快速抗抑郁药物的出现也可能改变目前的治疗模式，为患者提供更多的选择和希望。

但这种药物并非没有害处。FDA曾在2019年指出，S-氯胺酮可能会损害注意力、判断力、思维、反应速度和运动技能。临床试验中，患者最常见副作用包括精神分裂、恶心、血压升高等。

FDA在2022年2月发布的一份警告文件中提到，因为多种用药潜在风险，S-氯胺酮在配药和给药方面受到严格控制。比如，患者必须在官方认证的医疗机构中使用该药物，且医疗机构给药后，必须对患者进行至少两个小时的监测，直至患者安全离开。

氯胺酮用于治疗抑郁症是精神疾病药物研发领域的重要进展，但同时更凸显了临床对快速起效抗抑郁药物的迫切需求，以及快速抗抑郁药物研发的严峻现状。

有没有比氯胺酮更好的药物呢？

Part.3

治疗抑郁症的新药物

浙江大学胡海岚教授团队研究发现，氯胺酮发挥抗抑郁作用的靶标是大脑外侧缰核谷氨酸受体。研究指出，抑郁状态下小鼠外侧缰核的兴奋性异常增加及簇状放电现象与谷氨酸受体介导的钙离子内流增加有关。此外，这种兴奋性增加与离子稳态失衡相关，特别是细胞上的钾离子通道4.1（Kir4.1）活性的增加导致神经元细胞内外钾离子浓度差异加大，触发谷氨酸受体开放，最终导致快感缺失和抑郁症状的产生。

基于此，中国科学院上海药物研究所科研人员于2024年2月份发现，阻断Kir4.1钾通道能够产生快速抗抑郁反应，是抑郁症治疗领域的一项重要进展。这项研究不仅展示了一种与传统抗抑郁药物不同的治疗机制，而且提供了一种可能的新治疗方法，对于那些对现有治疗方法反应不佳的患者来说，这或许是一束代表希望的光芒。

小分子Lys05通过抑制Kir4.1钾通道展现快速抗抑郁活性

（图片来源：参考文献[3]）

Kir4.1钾通道的发现为抑郁症的治疗提供了新的方向。通过阻断这一通道，可以在短时间内显著逆转动物模型中的抑郁表型，这一效果与S-氯胺酮相媲美，但可能具有更好的安全性。

这意味着，未来的抑郁症治疗可能不仅能够更快速地缓解症状，还能减少潜在的副作用和依赖性问题。

当然，尽管Kir4.1钾通道的发现是一个令人兴奋的进步，但在这种治疗方法能够应用于人类之前，还需要进行更多的研究和临床试验。这包括评估其在人类中的安全性和有效性，以及确定最佳的给药方式和剂量。此外，研究人员还需要探索这种治疗方法是否适用于所有类型的抑郁症患者，以及它如何与现有的治疗方法相结合。

总之，Kir4.1钾通道的发现为抑郁症治疗开辟了新的道路，为那些在传统治疗方法下仍然挣扎的患者带来了新的希望。随着未来研究的深入，我们有理由期待，更多的抑郁症患者能够找到适合自己的治疗方法，重获快乐。

参考文献：

1.Yang, Y., Cui, Y., Sang, K. et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature 554, 317–322 (2018).

2.Cui, Y., Yang, Y., Ni, Z. et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature 554, 323–327 (2018).

3.Zhou, X., Zhao, C., Xu, H. et al. Pharmacological inhibition of Kir4.1 evokes rapid-onset antidepressant responses. Nat Chem Biol (2024). doi: 10.1038/s41589-024-01555-y.

作者：詹丽（中国科学院上海药物研究所）

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