四环素

理化性质

四环素分子式C22H24N2O8，分子量444.45，是一种广谱抗菌素。黄色晶体，味苦，熔点170～175℃（分解）。微溶于水，溶于乙醇和丙酮，在空气中稳定，但易吸收水分，受强日光照射变色。2

应用

盐酸四环素是广谱抗生素，对多数革兰阳性与阴性菌有抑制作用，高浓度有杀菌作用，并能抑制立克次体、沙眼病毒等，对革兰阴性杆菌作用较好。其作用机制主要是阻止氨酰基与核糖核蛋白体的结合，阻止肽链的增长和蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长，高浓度时也有杀菌作用。3

本品和土霉素之间有交叉耐药性。临床主要用于细菌性痢疾、沙眼、百日咳、肺炎、化脓性脑膜炎、皮肤感染、中耳炎等。3

来源

从绿色链丝菌的培养液中提取或从金霉素脱氯而得。4

毒性

其毒性不大。但副作用多见，如恶心、呕吐，食欲减退，二重感染，影响骨和牙生长等。4

保存方法

因四环素对光敏感，需避光保存。5

收载药典

四环素和四环素的盐酸盐（即盐酸四环素）均在市场广泛应用，四环素和四环素片现行标准均收载于《卫生部药品标准<抗生素药品第一分册>》，美国药典（USP）40、英国药典（BP）2017及欧洲药典（EP）9.0仅收载四环素原料，制剂均未收载。盐酸四环素及盐酸四环素片在中国药典（ChP）、USP40、BP2017均有收载。

四环素类抗生素

四环素类抗生素是20世纪40年代发现的一类具有菲烷母核的广谱抗生素，该类抗生素广泛应用于革兰阳性和阴性细菌、细胞内支原体、衣原体和立克次氏体引起的感染。此外，包括美国在内的一些国家，四环素还被大量用作生长促进剂投喂给动物。随着临床上四环素类抗生素耐药菌的大量产生及对其不良反应的深入了解，部分四环素类抗生素逐渐从临床应用退出，因此，临床上急需抗菌谱更广、抗菌活性更强以及能克服耐药菌的新型四环素类抗生素。

发展历程

四环素类抗生素发展到现在已经有三代产品。第一代产品金霉素、四环素和土霉素为天然抗生素，因其广谱、使用方便、经济等特点被广泛使用。

后来发现这类抗生素的化学结构不够稳定，且易产生耐药现象。严重的细菌耐药性导致迫切需要研发新型四环素类抗生素。通过对其进行广泛结构修饰，发现了以多西环素及米诺环素为代表的第二代半合成四环素类抗生素。这类抗生素亲脂性更强，有利于细胞吸收，但近年来也不断出现其耐药菌株而限制了它的临床应用。

2005年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了对广泛耐药的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药菌具有明显抑制作用的替加环素上市（结构式见图1），以它为代表的甘氨酰环素类抗生素的出现标志着第三代四环素的诞生。由于第三代四环素抗耐药菌活性的必需药效团是在D环上要有多种取代基，如甘氨酰基、二甲氨基、氟代等。该类结构用以往的半合成方法构建非常困难，需要开发新型、高效的全合成方法构建D环多取代的四环素骨架，这也标志着对四环素的研究从半合成迈入了全合成新时代。

抗菌机制

许多抗生素的抗菌作用机制是在细菌胞内或胞外干扰细胞分裂进程。四环素类抗生素通过与细菌胞内核糖体 30S亚基形成可逆结合体，抑制蛋白质合成，起到抗菌效果。当抗生素浓度较低时，这种可逆的竞争性结合也将失去作用，细菌的蛋白质合成将继续进行。四环素还可通过结合线粒体70S亚基，抑制线粒体蛋白质的合成。四环素与真核细胞核糖体80S亚基的结合能力相对较弱，因此抑制真核细胞蛋白质合成的能力也较弱。这可能是四环素抗菌作用能力强，而对人类副作用小的原因。

耐药机制

由于四环素类抗生素被长期广泛用于治疗人及动物的细菌感染，导致近年来不断出现耐药菌株。其耐药机制主要有3种：通过外排泵的主动外排四环素（如蛋白质tet A）；通过细菌核糖体保护作用（如蛋白质tet M）将四环素从30S亚基上解离；对四环素的酶解作用。

改造方法

四环素类抗生素通常由生物合成和半合成方法制备。生物合成法是在酶的催化下，经过发酵、提炼工艺制成，对简单四环素类药物的大规模发酵生产仍然具有成本优势，但对复杂四环素类衍生物进行结构修饰难度很大。半合成法是以生物合成抗生素为原料，进行化学反应，对菲烷结构上的官能团进行改造，从而得到新的四环素类衍生物。虽简单易行，过去五十多年对四环素的改造多用此法。由于结构变化受限，极大地限制了对四环素类改造的发展空间。

在用传统方法对四环素进行改造的同时，有一些化学家致力并最终完成了四环素类抗生素的全合成。 然而，冗长的全合成路线、繁复的化学反应和艰难的色谱纯化过程使得这些全合成方法难以得到工业应用。直到2005年，有科研人员发现了一条全新高效的全合成路线（见图2），即首先分别合成 AB环烯酮和有负离子的D环，然后通过特定的缩合反应，合成了含ABCD环的四环素类衍生物。这条全合成路线比以往的更简单实用，反应过程大大缩短，通过此路线现已合成了3000多个四环素衍生物，其中多数衍生物用以往的改造方法是不可能实现的。