防止肾结石 尿路中有群“清道夫”

如果体检发现有肾结晶或肾结石，人们的第一反应是要多喝水。因为按照常规认知，尿路里的颗粒物全靠流动的尿液才能带走。然而最新研究表明，尿液冲刷并不是尿路清除颗粒物的唯一机制。

近日，浙江大学医学院沈啸课题组和转化医学院史鹏课题组联合在国际学术期刊《免疫》发表论文称，小鼠肾脏里存在着一群尿路“清道夫”：大量巨噬细胞包绕在肾小管的管壁，常态化地探测并向肾小管内“提取”尿液成分并吞噬颗粒物；遇到难清理降解的颗粒物，还会穿过管壁，“押送”颗粒物排出肾脏，避免颗粒物沉积，维护尿路通畅。

通过大量实验，联合团队揭示了其中的细胞机制，并用影像记录了“清道夫”的工作过程。由于在肾脏生理结构和功能方面，小鼠与人基本相似，这一发现不但更新了传统认知，也能为临床上防治肾结石带来新的启发。

长期驻留在“下水道”的巨噬细胞

肾脏是脊椎动物重要的排泄器官。其中的肾小球作为血液过滤器负责滤去代谢废物，肾小管逐级地将原尿中的有用物质和99%的水分再“重吸收”回体内，留下高度浓缩的尿液进入肾盂形成终尿。

不妨将肾小管理解为身体的一段“下水道”，正如身体中的血管，或者厨房里、城市中的各种水管设施，肾小管也有淤垢沉积发生堵塞的风险。

沈啸介绍，肾髓质中的肾小管是肾结石发生的主要区域，管道内高度浓缩的尿液里含有固体颗粒物，如析出的盐性晶体、脱落的肾小管上皮细胞等，它们都有可能沉积下来。

过去几十年间，大量的科学研究仅关注到肾脏中的沉积物产生的机制，鲜有研究关注颗粒物是如何被清理的。一次偶然的实验中，在对正常小鼠肾脏进行亚解剖分析时，联合团队成员、浙大博士生何建和朱茜注意到在肾髓质内分布着大量的单个核吞噬细胞。

“它们待在这里干什么？”从未见过的画面激起了研究人员强烈的好奇心。通过一系列鉴定，联合团队确认这是一群长期驻留在肾脏的巨噬细胞。

何建介绍，巨噬细胞是一类天然免疫细胞，它们的使命是清理“危险分子”。为了探究这群神秘的巨噬细胞的具体功能，联合团队进行了一系列实验。

用影像记录下“清道夫”清理过程

随着实验的深入，每一步发现都让研究人员感到惊讶。

首先是这群巨噬细胞们的外形。静态的细胞3D染色照片显示，肾髓质区域的巨噬细胞会伸出许多长长的伪足，包绕在肾小管外侧。而典型的巨噬细胞大多是圆滚滚的身材外加零星的、短粗的伪足。

其次是独特的“穿管”行为。联合团队通过高清显微观察发现，这些巨噬细胞的伪足并不是简单包绕在肾小管周围，而是部分地嵌入管壁伸入到管腔，且直接穿越了胞体，而不是从细胞间的缝隙钻过。

研究人员称，之前有学术期刊报道过巨噬细胞可以穿过小肠壁，但它们是通过细胞之间的缝隙进入肠道内。这一直接穿越上皮细胞胞体的行为还是首次被发现。

联合团队拍摄了一段影像，记录下这种巨噬细胞伪足在肾小管内外像八爪鱼腕足一样伸缩的画面。沈啸说：“它们像是在不断地从管腔中探测尿液成分，直到在巨噬细胞的‘肚子’里发现原本在肾小管里的颗粒物，研究团队才最终确认这群细胞的使命——清理肾小管里的颗粒物。”

研究过程中，研究人员给小鼠腹腔注射草酸钠，随后草酸根离子随血液循环进入肾脏，经过过滤和水分重吸收，草酸钙在肾小管高度浓缩的尿液里析出、沉淀。与此同时，研究人员发现肾髓质的巨噬细胞进入活跃期——它们的工作时间到了。

在联合团队拍摄的影像中，部分巨噬细胞生命的最后一幅画面，则是它们穿过了肾小管上皮，又变回了圆滚滚的样子，“肚子”里装着采自肾小管的颗粒一起进入尿液，随波逐流，最终被排出体外。

“免疫细胞的跨上皮移动现象主要出现在有炎症的情况下。”沈啸表示，但在这项研究中，所有的细胞行为都是在健康的小鼠体内发生的。也就是说，肾脏髓质的巨噬细胞不断地伸出穿上皮伪足对尿液采样，并且还能跨越上皮进入肾小管内协助颗粒物的排泄，这是正常机体的一个常态化运转过程。

有助于开发肾结石治疗新方案

此次研究中，研究团队还首次构建了特异性去除肾脏巨噬细胞的小鼠，选择同基因型同龄的小鼠进行对比实验——通过腹腔注射草酸钠，诱导小鼠肾结石，并在7天后观察肾结石的发生情况。

“经过草酸盐的刺激，巨噬细胞缺乏的小鼠肾脏内，肾结石量比正常小鼠增加了7至8倍，而且还引发了更为严重的炎症。”沈啸介绍。

在正常饮食喂饲下，遗传性和药理性缺乏肾脏巨噬细胞的小鼠都出现了广泛的肾小管沉淀物淤积情况，这些淤积物包括蛋白、脂肪和矿物晶体，并且严重程度随着年龄增加而增加，而这样的沉淀物淤积在同龄的正常小鼠内很少见。

沈啸表示，除了已知的尿液冲刷清除颗粒物这一物理机制，尿路的畅通还依赖更为精妙的细胞机制。巨噬细胞的清理作用是肾脏维持稳态的一道防线。

“这是生命的精巧设计。”他感慨道，这项研究不仅首次揭示了尿路里存在“清道夫”，阐明了清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制，还有望对肾结石等疾病提供新的预防和治疗方案。

“这群巨噬细胞的那些穿越管壁的伪足就是去肾小管里‘采样’的，发现有异物就吞进‘肚子’里。”沈啸说，或许可以寻找特殊的药物分子，靶向增加肾髓质巨噬细胞的跨管伪足发生和细胞向管内的迁移行为，从而提升对肾小管内颗粒物的清除效率。