全国爱肝日｜王荣琦：如何规范选择人工肝的介入时机与模式

河北医科大学第三医院中西医结合肝病科 王荣琦

人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS），简称人工肝，是暂时替代肝脏部分功能的体外支持系统，其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力，通过体外的机械、理化和生物装置，清除各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件，或作为肝移植前的桥接。人工肝分为非生物型、生物型和混合型3种。目前非生物型人工肝在临床广泛使用并被证明是行之有效的体外肝脏支持方法。本文用人工肝代指非生物型人工肝，介绍其介入时机与模式选择，以期为临床提供参考。

如何选择人工肝的介入时机

肝衰竭是指由病毒、药物、酗酒等多种因素引起的肝细胞大块、亚大块坏死或严重损害，导致合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，病情凶险，病死率高。目前治疗方案包括病因学治疗、内科综合治疗、人工肝个体化治疗及肝移植和干细胞移植治疗等，但因内科药物治疗效果不佳，肝移植受供体短缺限制，人工肝成为肝衰竭治疗中越来越重要的一环。

“三重打击”学说是目前公认的肝衰竭主要发病机制，即：在肝衰竭的上升期初期，机体承受的打击以免疫损伤加缺血缺氧性损伤为主；在肝衰竭的上升期中后期，内毒素血症开始参与对机体的沉重打击；在肝衰竭的平台期中后期及恢复期早期，机体处于免疫抑制状态，主要承受来自内毒素血症的压力。肝衰竭的发生发展是连续演变的过程，各临床分期的时间长短不一，如干预及时有效，疾病可进入相对稳定的平台期，甚至逆转疾病进程。《2016年非生物型人工肝治疗肝衰竭指南》及《2018年肝衰竭诊治指南》均指出早期诊断、早期治疗是提高肝衰竭救治率的关键。肝衰竭一旦确诊，应立即进行病情评估，在内科综合治疗的基础上，及早进行人工肝治疗。例如：在肝衰竭上升期，有肝衰竭倾向时即介入人工肝治疗能起到最佳疗效；在肝衰竭平台期的第1～2周，如无感染情况也应开始人工肝治疗；在肝衰竭恢复期，如黄疸消退不理想，在排除感染、梗阻性黄疸的情况下尽早行人工肝治疗，可以避免病程超过3个月；当机体出现肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症时，亦应尽早开始人工肝治疗，避免出现不可逆的改变；有肝硬化、乙肝病毒再激活、抗病毒停药反跳等时，也是尽早介入人工肝治疗的时机。

如何选择人工肝的应用模式

人工肝的模式可分为单纯模式和复合模式，单纯模式包括血液置换（plasma exchange，PE）、血液灌流、血液透析、血液滤过等；复合模式有分子吸附再循环系统（molecular absorbent recirculating system，MARS）、双重血浆分子吸附系统（double plasma molecular adsorption system，DPMAS）、双重滤过血浆置换、血浆滤过透析（plasma diafiltration，PDF）、成分血浆分离吸附系统等。多年临床经验表明，根据免疫状态及患者的情况进行个体化多模式联合应用，可提高人工肝治疗效果、减少治疗的不良反应，并且随着人工肝新模式的不断涌现，其临床疗效也得到了显著改善。

1.凝血功能障碍：对于凝血功能障碍者，PE治疗更具有针对性，可有效补充凝血因子、白蛋白等物质，改善肝衰竭患者凝血状态，但PE对毒素清除存在量效关系，可能存在失衡综合征、有感染及过敏的风险。凝血酶原活动度（PTA）<25%是PE绝对指征，有出血并发症的患者治疗后PTA应>40%，无出血倾向的患者治疗后PTA应>30%。全量PE的置换量推荐为1～1.3个血浆量，循环血浆量可用以下公式估算：血浆量=患者体重（kg）×70×[（1.0－血细胞比容）×0.91]。

2.高胆红素血症：高胆红素血症可引发中枢神经系统功能障碍、继发性胆汁性肝硬化、肾功能不全、免疫功能失调等多系统损害。人工肝治疗高胆红素血症应尽量在胆汁淤积前进行，若总胆红素>300μmol/L或>200μmol/L超过1周即应考虑人工肝介入。肝衰竭平台期是降低胆红素最有效的时机，平台期早期以炎症水肿为主，建议采用PE或PDF，平台期后期以胆汁淤积及内毒素血症为主，建议模式为特异性胆红素吸附、DPMAS或DPMAS+PE。

特异性胆红素吸附模式可特异性吸附如胆汁酸、胆红素，对氨、硫醇、r-氨基丁酸等吸附差，主要应用于重型肝炎、淤胆型肝炎的退黄，有感染、过敏风险小、费用低等优点。DPMAS是由胆红素吸附联合树脂吸附构成的新型人工肝模式，全面清除中大分子毒素及蛋白结合类毒素、不改变渗透压，血浆处理量大，但有一定程度的凝血因子和蛋白损耗。PE主要补充凝血因子，保证治疗的安全性，DPMAS+PE将两种治疗方式完美结合起来，优势互补，能显著提高临床疗效。

3.肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）：HE是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的，以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。肝衰竭合并HE时，在内科治疗基础上，可针对HE采用一些可改善HE的人工肝模式：DPMAS、树脂血浆灌流等渗清除HE相关毒素；连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）既可清除HE相关毒素，又可脱水减轻脑水肿，急性肝衰竭有脑水肿风险患者均应使用CRRT，其无论是意识清醒率还是最终生存率均优于血液透析/血液灌流和PE，若HE病情严重，治疗剂量应相应增加；DPMAS+持续性静脉血液滤过（continuous veno venous hemofiltration，CVVH）、血浆置换联合血液滤过、MARS等复合模式可用于降低患者颅内压。另外，值得注意的是，HE不推荐血液透析，因其可导致渗透性失衡综合征，诱发或加重脑水肿；2期以上HE不推荐单独大量PE，因新鲜冰冻血浆中含有的枸椽酸偏碱性，且胶体渗透压一般低于患者血浆胶体渗透压，故PE可能会加重HE，已有明显HE的患者建议选择其他模式或选择PE联合其他模式。

4.肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）：HRS是发生在重症肝病如肝硬化合并腹水、急性肝衰竭和酒精性肝炎患者中以肾功能损伤为主要表现的一种严重并发症。2005年美国肝病研究学会指出HRS需要透析支持时，推荐使用连续的而不是间歇的方式。2010年欧洲肝病学会提到，MARS和The Prometheus system对Ⅰ型HRS可能有益，但疗效尚未明确。2011年急性疾病质量倡议中指出CRRT在合并急性肾衰竭的HRS处理中可能有益，可用于具有可逆成分或等候肝移植的Ⅰ型HRS。因此，HRS可选用血浆置换联合血液滤过、PDF、DPMAS+CVVH/血液透析滤过（hemodiafiltration，HDF）等模式。

血浆置换联合血液滤过是目前应用最广的模式，也是目前较高效的模式，在连续两次血浆置换治疗中，穿插持续性血液滤过治疗，能有效清除毒素，抑制胆红素反跳，维持水电解质稳定，用于肝衰竭合并多器官功能不全、HRS、HE、电解质紊乱等，缺点是需要充足血浆。PDF是用血浆分离器同时进行血浆置换、血液透析和滤过的一种新技术，透析滤过的过程中丢失的部分血浆成分由后稀释液（血浆）补充。连续进行PE+HDF通常需要治疗6～8 h或更长时间，但与PE相比需要的血浆量减少。DPMAS+CVVH/HDF两种治疗方式结合起来，优势互补，全面清除患者血液中的毒物、致病因子以及调节水、电解质平衡，进而达到内环境的平衡。

- 小结 -

目前，人工肝治疗正成为重症肝病/肝衰竭治疗中越来越重要的一环，适当的时机给予适当的模式治疗是提高疗效的重要保障。人工肝不同治疗模式具有不同的优势与不足，解毒、支持代谢等功能各有侧重，因此，非生物型人工肝治疗肝衰竭采取个体化治疗策略是必然要求。