导读
这两年渐冻症被我们广泛熟知，蔡磊抗击渐冻症的故事更是打动了每一个人，同时也让我们认识到渐冻症的可怕。纵然他尝试了诸多疗法，组建实验室，读论文，甚至发起药物研究，但依旧没有找到攻克渐冻症的良方。
此次，我们邀请到了渐冻症领域的专家、南方医科大学南方医院副主任医师蒋海山教授，由他帮助我们理解渐冻症是如何一步步禁锢生命？渐冻症的治疗为何如此困难？现有的治疗和康复手段有哪些？
蒋老师担任中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组委员、中国研究型医院学会神经科学专业委员会常务委员等职务，他在渐冻症研究方面有着丰富的经验。
蒋海山（南方医科大学附属南方医院副主任医师）| 嘉宾
叶水送 | 采访
运动神经元疾病的分类
问：渐冻症是一类运动神经元疾病。您能科普一下我们常见的运动神经元疾病有哪些？
蒋海山：一般来说，我们常见的运动神经病分了很多种。其中最常见的亚型叫“肌萎缩侧索硬化”。肌萎缩指的是下运动神经元改变，而侧索硬化一般指的是上运动神经元的改变，所以“肌萎缩侧索硬化”意味着上下两边同时“受累”。
此外，有纯粹的上运动神经元受累，我们称其为“原发性侧索硬化”；有纯粹的下运动神经元受累，我们称其为“进行性脊肌萎缩症”；此外还有以脑干的运动神经元受累的，我们称之为“进行性延髓麻痹”。这是我们最常见的4大类型。
但实际上，还有很多进展比较缓慢的类型，比如常见的以颈段受累为主的（运动神经元疾病），这类疾病发病1年以上都局限在颈段受累，我们称其为“连枷臂综合征”，还有超过1年以上以腰骶段受累为主、其他地方没怎么累及的叫“连枷腿综合征”。此外，还有一些很特殊的，比如以肢体的半侧受累为主、超过1年以上都局限于半侧的Mills综合征等。
问：相对于其他运动神经元疾病，渐冻症和这些其他的运动神经元疾病有哪些不一样？
蒋海山：实际上，渐冻症是整个运动神经元疾病的总称，最早的时候，这个称谓的命名在各个地区是不同的。渐冻症这一说法最早不是在我们大陆地区的称呼，而是由中国台湾地区最先命名这种疾病为“渐冻症”，但是由于这种说法很形象，所以慢慢被大家所接受。
最早，我们称呼这种疾病为运动神经元病，但是运动神经元病这一说法比较专业，并且不够形象，相反“渐冻症”则非常的形象，所以说运动神经元病有许多称谓，渐冻症只是它其中的一个称谓而已。
渐冻症发病原因及致病基因
问：渐冻症的发病原因是不是也有一些不一样？
蒋海山：渐冻症的发病原因其实分了很多种，主要分为两大类：第一大类，是家族性的（fALS）——家族性肌萎缩侧索硬化，或者可以称为家族性运动神经元病；还有一大类叫做散发性运动神经元病（sALS）。
目前，我们国内较早有关该疾病的研究论文是华西医院的商慧芳教授做的一个流调：研究显示，散发性运动神经元病患者有基因突变占比大概在11.1%，有家族性病史的基因突变比例大约是55%，这意味着即便你有渐冻症家族史，也不一定能筛出基因，即便是散发性的病人，也一样有11.1%的可能筛出基因突变。
在很多年以前，我们中心就开始采用全外测序的方式来进行检测。实际上我们发现，有家族史的人，基因突变可达到80%或者90%以上，还有一些特殊突变，比如说我们曾发现有一个家族通过全外测序找不到、但是后来发现一个可疑的基因，我们也在做一些相关的验证。但是对于散发性的病人来说，通过我们现有的数据得知，40%的人都有基因突变。
问：蒋老师，您能不能介绍一下常见的引起渐冻症的基因有哪一些？
蒋海山：目前常见的引起渐冻症的基因，首要的是SOD1基因。但是我们最早发现的，其实是一些其他的基因突变。我们国内有不同的专家、老师们都写过关于基因突变的流调文章。我们发现，或许是由于地域的差异，每个地方的基因突变可能不太一样。
比如说在南部地区，SETX基因相对来说比较常见一点。在我们中心，像NEK1、TBK1、SQSTM1、TARDBP的基因突变是非常多的，这个在其他很多地方并不常见。总体上来说，在全世界范围内可能排在第一位的还是SOD1基因突变，这可能是全世界范围内最常见的基因突变。
问：您能介绍一下散发型的这些病例吗？它是由哪些原因所引起，是否也是与基因有关系，还是说跟后天的环境、跟我们的饮食生活习惯有关系？
蒋海山：实际上，即便运动神经元病有基因突变（的影响），它也会受到环境等多因素的影响。我们发现最近运动神经元病在新冠之后，发病率显著提高。
散发型渐冻症患者可能面临多种诱因，包括应激感染、焦虑、抑郁等。因此，长期的焦虑可能引起一系列相应的生理变化，进而诱发体内发生变化。我们认为，目前渐冻症主要的始动因素是炎症，这种炎症不仅仅是感染引起的，也可能是其他因素，比如新冠感染后或者长期精神压力过大等。这些因素可能诱导体内产生一种炎性反应，进而导致蛋白质的变性，最终形成渐冻症。
渐冻症的发病机制非常复杂，既包括我们常见的基因如SOD1等，还有一些散发性的未知基因，以及环境因素与基因的相互作用，这样的复杂性导致了不同病例的出现。
渐冻症如何让人丧失行动能力
问：渐冻症也被称为是一种慢性、进行性的神经系统变性疾病。您能科普一下它是如何通过神经病变进而影响到我们的肌肉能力、直至患者最后无法行动的吗？
蒋海山：实际上，这主要涉及到我们的运动单位是如何形成的问题。首先，我们有神经元，神经元形成的指令通过神经传导，将信号传递到神经肌肉接头，然后作用于肌肉，这构成了整个运动单位的过程。
当神经元发生变性，即“最高司令部”出了问题后，它就无法产生指令，从而导致神经元以下直达肌肉的部分，例如神经根、轴索、神经肌肉接头，都会发生相应病变。因此，我们在进行肌电图检查的时候可以观察到运动神经元病患者出现运动神经CMAP波幅进行性下降的改变。
随着病变的发展，神经元变性向下进行，也会导致神经肌肉接头的改变。我们通常在进行神经肌肉接头成像时可以观察到类似于筛孔筛板的变性，这也是运动神经元病的继发改变。之前协和医院的崔丽英老师专门报导了运动神经元病患者在进行重复电刺激时出现的这种变化。与我们常见的神经肌肉接触疾病如重症肌无力不同，重症肌无力通常会出现回返波，因为它的本质问题是囊泡或介质减少，而运动神经元筛板病不会呈现明显的回转波特征。
随着病情进一步向下发展将涉及整个肌肉。如果肌肉失去了上位的支配，就会逐渐出现废用性萎缩，然后肌肉会逐渐萎缩。此外，如果存在其他继发性改变，如导致肌肉能量供应不足、适应量问题，也可能导致一些相关的病变。因此总体而言，运动神经元的损坏是其根本原因，一旦受损，就会引发一系列病变。
对于为何我们要关注渐冻症这类疾病，我想说的是，这是一种罕见但严重的神经系统疾病，对患者的生活质量和家庭带来了巨大的负担。这不仅仅是医学领域的关注点，也是社会各界应当关注的重要问题。
为何我们要关注渐冻症？
问：目前，我国患病群体大概有多少？
蒋海山：我们国家现在缺乏丰富的流调数据。但是总体而言，患病率大概是2/100,000-4/100,000左右，每个人报道的数据也不太一样。
因此，我们非常期待未来在国内能够形成一个完整的流行病学调查数据。目前，这方面的工作需要进一步推进。从这个角度来看，按照4/100,000的比例来计算，我国可能有大约20-30万的患者，这构成了一个相当庞大的群体。然而，由于这种疾病的凶险性，它被称为“世界五大绝症之首”，死亡率非常高，通常在3到5年之间。如果患者未经过规范治疗，生命可能会在短短的3到5年内走到终点，因此这种情况下需要大量的护理跟进。
我们面临一个严峻的事实，即患病率理论上应该更高于发病率。然而，我们发现患病率和发病率差不多，这可能是由于每年新增的患者中有很多人在短时间内走到了生命的终点，导致患病率和发病率相差不大。当然，这个结论可能还需要更多流调数据的支持。虽然在我国，这种疾病的发病率相对较低，但由于我国人口基数较大，总体来说，患病群体仍然相当庞大。
问：渐冻症发病的年龄在我国大致是怎样的呢？
蒋海山：渐冻症发病主要看是家族性还是散发性。如果散发性的话，一般是五六十岁以上的群体患者相对多一点。如果是遗传性的，就要看是哪个突变。最常见的四种早发性遗传突变包括：SOD1、SETX、ALS2和FUS基因。早期发病的患者中，我接诊过的最年幼的渐冻症患者是1岁，他的突变基因是ALS2。相比之下，像SOD1基因通常在二三十岁或三四十岁左右发病，SETX基因则在青少年期10-19岁左右发病，FUS基因发病年龄大致在二三十岁左右。
因此，渐冻症的发病年龄与其病因密切相关。无论是基因突变的家族性病例，还是散发性病例，甚至是受到某些诱因影响的病例，都会对发病时间产生一定影响。
问：渐冻症有没有男女之分？
蒋海山：目前根据我们中心的数据观察，男女患病比例差异不是特别大。虽然有一些文献报道男性患者多，但我们中心的数据基本上没有明显的性别差异。
问：患者一般的生存期大概多长，是否跟他的发病原因有密切的关系？
蒋海山：不管是发病年龄还是疾病病程，都跟具体病因有密切相关性。每种病因是不一样的，有的病因会进展得快一点。我们已知的像SOD1病人一旦启动，进展相对比较快；有一些遗传性因素，像SETX这个病因，进展相对较慢；一些获得性的病因，有的时候要看病人的发病之后是不是受到积极干预，发病之后，焦虑、抑郁的情绪是否左右了他的整个治疗的过程。另外，还有家族的支持程度等都是病人病程长短的重要干预因素。所以病程跟每个病人的这种处理可能也有一定的关联，比如说你长期的焦虑、抑郁就可能是它的一个诱因。
另外，对于渐冻症的治疗，规范的治疗方式可以延缓疾病的进程。一个典型的例子是著名物理学家霍金。在20多岁被诊断患有渐冻症时，医生曾告诉他最多只有一年的寿命，但霍金最终活到了76岁，延长了50年的寿命。
渐冻症的最新研究进展
问：近年来，对于渐冻症的研究有哪些进展和突破？
蒋海山：随着越来越多的医生和科研工作者的参与，渐冻症领域的发展逐渐呈现清晰的轮廓。我们正在进行前期、中期和后期的准备工作，涉及药物引入、药物机制研究以及发病机制的深入探讨。与国内杰出的专家们进行密切对接和合作，同时，当前机制研究领域的迅猛发展，随着越来越多的研究者加入，将推动该疾病领域的进一步拓展。我们要特别感谢蔡磊的重要推动作用。我们已经做了大量相关工作，希望不辜负运动神经元病患者的信任，并努力争取早日攻克这个罕见的疾病。
问：您觉得最有希望的疗法有哪些？
蒋海山：最有希望的疗法有几个方面：首先，患者早期刚开始出现明显症状的时候，一些炎症的修饰是比较有机会的。现在我们正在探索老药新用，对病人早期的时候，甚至可以延缓疾病的发展。
另外，发病过程中可能会出现炎症，诱发体内蛋白质折叠，继而诱发级联效应。因此打断这种级联效应的药物治疗也将会是非常重要的一个点。
除此之外，还有后期的递送，这些治疗也是我们觉得非常有希望的。
目前，我们也在做这方面的工作，但是具体的治疗方式还是空白，很多的东西还没有出成果。我们现在在做的药物临床试验就是打断级联效应中一个非常重要的靶点。但是能不能起作用，我们也在拭目以待。
本文为科普中国·星空计划扶持作品
团队/作者：深究科学
审核：繆中荣 首都医科大学附属北京天坛医院神经介入中心主任
出品：中国科协科普部
监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司
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