“玩转”蛋白质的“高级造型师”？生成式AI首次设计出全新抗体！

蛋白质设计领域又迎来了一项里程碑式的时刻——

“上帝之手”、华盛顿大学生物化学教授 David Baker 团队及其合作者，首次利用生成式人工智能（AI）技术从零开始设计出了一种新型抗体，将抗体疗法推向了一个全新的高度。

据 Nature 报道，这一工作提出了将人工智能驱动的蛋白质设计带入价值数千亿美元的治疗性抗体市场的可能性。

图｜抗体（粉色）与流感病毒蛋白（黄色）结合（艺术构思）。（来源：Juan Gaertner/Science Photo Library）

相关研究论文以“Atomically accurate de novo design of single-domain antibodies”为题，已发表在预印本网站 bioRxiv 上。

英国牛津大学免疫信息学家 Charlotte Deane 评价道：“这是一项非常有前景的研究，它代表了将人工智能蛋白质设计工具应用于制造新抗体的重要一步。”

让抗体设计更快、更容易

抗体是一种免疫分子，能强力附着在与疾病相关的蛋白质上，传统的制造方法包括对动物进行免疫实验或对大量分子进行筛选，昂贵且费时。

该论文的共同第一作者、华盛顿大学计算生物化学家 Nathaniel Bennett 认为，能够缩短这些昂贵的人工智能工具有可能“使设计抗体的能力民主化”。

在这项工作中，研究团队利用 RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络，通过计算机模拟和实验验证，成功设计出了全新的抗体 VHH（单域抗体；Variable Heavy-chain of Heavy-chain antibodies）。

在整个设计过程中，研究团队充分考虑了抗体与靶标之间的相互作用，力求达到最优的结合效果。

据论文描述，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络在抗体设计中扮演了至关重要的角色，实现了抗体结构的设计和预测，为全新抗体的生成提供了基础。

其中，RFdiffusion 网络主要用于设计全新的抗体结构，特别是针对特定的抗原表位。它可以根据用户指定的抗原表位，设计出具有结合能力的抗体结构。

基于 AlphaFold2/RF2 的蛋白质骨架，RFdiffusion 网络使用一系列训练过程来进行蛋白质结构的预测和优化。

在训练过程中，该网络通过一系列步骤对蛋白质结构进行噪声处理，并预测去噪后的结构。这些步骤使网络能够学习并优化抗体结构，从而适应特定的抗原表位。

通过训练和优化过程，该网络能够生成具有高结合亲和力的抗体结构，从而实现对特定抗原的识别和结合。

图｜用于抗体设计的 RFdiffusion 概述。（来源：该论文）

RoseTTAFold2 网络则主要用于预测抗体结构，特别是在抗体-抗原复合物中的抗体结构。它能够帮助验证设计的抗体结构与抗原的结合模式是否符合预期。

基于 Transformer 神经网络架构，RoseTTAFold2 网络使用大量的蛋白质结构数据进行训练。它通过对蛋白质序列进行序列到序列的预测，从而得到全新的蛋白质 3D 结构。

图｜经过微调的 RoseTTAFold2 能够区分真正的复合物和诱饵复合物。（来源：该论文）

图｜微调后的 RoseTTAFold2 与 IgFold 在抗体单体预测方面的比较。（来源：该论文）

通过对设计的抗体结构进行预测，研究团队可以更好地了解抗体与抗原之间的相互作用，并验证设计的合理性和有效性。

整体上，通过设计和预测抗体结构，RFdiffusion 和 RoseTTAFold2 网络为全新抗体的创新和验证提供了重要支持。

人工智能设计的抗体，能用吗？

利用这种方法，研究团队设计出了数千种抗体，这些抗体能识别几种细菌和病毒蛋白质（比如流感病毒用来入侵细胞的蛋白质）的特定区域以及一种抗癌药物靶标。

然后，他们在实验室中制作了这些设计的一个子集，并测试了这些分子是否能与正确的靶点结合，进而验证了抗体卓越的有效性。

例如，表面等离子共振（SPR）等技术，可以验证 VHH 与目标抗原的结合能力。实验结果显示，设计的 VHH 能够与目标抗原特异性结合，并表现出一定的结合亲和力。

另外，X 射线晶体学或/和冷冻电镜技术，可以解析 VHH 与目标抗原的复合物结构。结构解析结果显示，设计的 VHH 与目标抗原形成特定的结合模式，VHH 的关键残基与抗原表位发生特异性相互作用，进一步证明了设计的抗体具有与目标抗原结合的能力。

最后，通过 SPR 等技术，研究团队对 VHH 与目标抗原的结合亲和力进行了验证。结果显示，设计的 VHH 与目标抗原之间存在一定的结合亲和力，其亲和力值反映了两者之间的结合强度和稳定性。

以上这些结果，为设计的抗体的进一步应用和开发提供了重要的实验基础和支持。

然而，该研究也存在一些局限性。首先，设计的 VHH 在结合亲和力和特异性方面仍有待进一步优化和提高；其次，设计的 VHH 主要针对单一抗原进行了验证，对于多种抗原或复杂疾病的治疗效果尚待验证；另外，抗体的免疫原性、稳定性和生产成本等方面也需要进一步研究和解决。

蛋白质设计，充满无限可能

近年来，David Baker 团队一直致力于蛋白质设计研究，且成果显著。

图｜David Baker

2021 年 8 月，团队研发出了一款完全免费的、新的深度学习工具 RoseTTAFold，不仅拥有媲美 AlphaFold2 的蛋白质结构预测超高准确度，而且更快、所需计算机处理能力更低。

2021 年 11 月，团队进一步将 AlphaFold 2 与 RoseTTAFold 相结合，成功用于蛋白质-蛋白质复合物结构的预测。

去年 4 月，他们在一篇发表在 Science 上的论文中，介绍了如何利用强化学习设计新型蛋白质设计软件，由该方法合成的蛋白质能更有效地在小鼠体内产生有用抗体。他们称，这一突破将会在疫苗领域有所贡献。

去年 7 月，他们开发了一个人工智能蛋白质结构预测系统 RoseTTAFold，称可与 AlphaFold 媲美，不仅可以预测蛋白质结构，还能预测蛋白复合物结构。随后，他们也公开了 RFdiffusion 的云版本，将定制蛋白质带入了主流科研界。

去年 12 月，团队在 Nature 上发表论文，展示了人工智能技术能够从头设计高亲和力的蛋白，这让科学家们更有可能创造出更便宜的抗体替代品，用于疾病检测和治疗。

一项好的科学研究，不仅需要过硬的技术，也同样需要丰富的想象力。

未来，抗体及蛋白质设计领域或将充满着无限可能，为人类健康和医学治疗带来新的希望。

参考链接：

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.03.14.585103v1https://www.nature.com/articles/d41586-024-00846-7