吉大二院核医学科[肿瘤标志物的联合应用] 第一期——肺肿瘤标志物组套-

肺癌作为全世界发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，一直以来备受公众所关注。根据国家癌症中心发布的2022年最新数据显示，肺癌新增发病人数106.06万（如图1所示），新增死亡人数73.33万（如图2所示），均显著高于其他癌种。

图1 2022新增癌症发病人数

图2 2022新增癌症死亡人数

肺癌生存率主要取决于组织学分型和肿瘤的TNM分期，按照组织学分型，肺癌可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）两大类。其中非小细胞肺癌约占80%～85%，主要分为三种病理类型，分别是鳞癌、腺癌和大细胞肺癌。

目前常用的诊断肺癌的肿瘤标志物包括癌胚抗原（CEA）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原19-9（CA19-9）。

1. 癌胚抗原

癌胚抗原（CEA）是一种酸性糖蛋白，其升高程度与肺癌存在一定的相关性，并随TNM分期（临床上进行恶性肿瘤分期的标准方法，T指的是原发肿瘤的范围和大小；N指的是淋巴结播散情况；M指的是是否存在转移）增高，其血清水平亦增高。70%的肺癌患者可出现CEA升高，其对非小细胞肺癌的敏感性为40%~62%，其中对腺癌敏感性最高，而对小细胞肺癌的敏感性仅为10%~30%。因此癌胚抗原对非小细胞肺癌（尤其是腺癌）的鉴别诊断，疗效评估和复发转移检测具有重要意义。

CEA也是一种广谱的肿瘤标志物，在恶性肿瘤中的阳性率分别为结直肠癌70%，胃癌60%，胰腺癌50%，乳腺癌40%，卵巢癌30%，子宫颈癌30%。

2. 胃泌素释放肽前体

胃泌素释放肽前体（ProGRP）分布于肺组织神经内分泌细胞的胃肠激素，可以刺激G细胞释放胃泌素，影响细胞功能。ProGRP广泛应用于小细胞肺癌的诊断，预后评估及疗效检测。治疗后ProGRP浓度明显降低，提示治疗有效，若血清ProGRP持续升高提示疗效不佳。一般在治疗后2年内，宜每3个月检测一次，3～5年内每6个月检测一次。

《美国临床生物化学科学院（NACB）指南》建议：若无肾功能受损，ProGRP>200pg/ml要高度怀疑肺癌，大于300pg/ml尤其考虑小细胞肺癌，肾功能不全时ProGRP>350pg/ml为可疑。

3. 神经元特异性烯醇化酶

神经元特异性烯醇化酶（NSE）仅存在于神经元和神经内分泌细胞中（如图3所示）。NSE对小细胞肺癌的灵敏度高达80%，特异度达到80%～90%，对于其他类型的肺癌并不敏感，常用于小细胞肺癌的鉴别诊断，对小细胞肺癌的治疗检测和复发转移检测具有重要意义。

图3 NSE在神经元中分布

4. 鳞状细胞癌相关抗原

鳞状细胞癌相关抗原（SCC）能促进肿瘤细胞DNA复制和分化，在各种类型的肺癌中，以肺鳞癌的诊断特异性最高，SCC升高程度与肿瘤的恶性程度密切相关，SCC升高一般提示病情恶化或复发转移，因此可用于疗效评估及预后判断。

SCC对鳞癌特异，因此在相关癌症中也可见升高，如子宫颈癌阳性率为80%，肺鳞癌阳性率为46.5%，食道癌阳性率为31%。

5. 细胞角蛋白19片段

细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）是细胞角蛋白降解片段之一，尤其在肺癌患者的血循环中含量丰富，因此它是非小细胞肺癌敏感的肿瘤标志物。

CYFRA21-1对肺鳞癌、腺癌、大细胞肺癌的敏感性分别为84.6%、74.3%和75.3%，对非小细胞肺癌的敏感性高达78%。有研究报道，靶向治疗效果好的非小细胞肺癌患者CYFRA21-1的血清浓度大大降低，而靶向治疗效果不佳的则浓度增加。因此CYFRA21-1可用于非小细胞肺癌（尤其是鳞癌）的早期诊断、疗效检测和预后诊断。

有研究显示，外周血SCC、ProGRP、CA125、CYFRA21-1单独检测非小细胞肺癌的受试者工作特征曲线下面积（受试者工作特征曲线简称为ROC曲线，ROC曲线下面积缩写为AUC，数值范围0-1，0为最差，1为最佳）分别为0.720、0.761、0.821、0.762，四者联合检测的AUC为0.933，诊断效能大大提高（如图4所示）。

图4 SCC、ProGRP、CA125、CYFRA21-1对NSCLC预后ROC曲线

2022年国家卫生健康委办公厅发布的《原发性肺癌诊疗指南》中均明确指出：联合NSE、ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCC等指标，可提高鉴别诊断率。

6. 糖类抗原125

糖类抗原125（CA125）是一种含有5797个碱基对的跨膜糖蛋白，在肺癌早期诊断，疗效评价及预后评估中具有重要意义。研究表明，在肺腺癌中，CA125的阳性率为73.53%，显著高于肺鳞状细胞癌的36.67%和小细胞肺癌的56.62%

CA125在其他肿瘤中也有一定的阳性率，如乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，结直肠癌32%，CA125升高的其他影响因素如图5所示。

图5 CA125升高的影响因素

7. 糖类抗原19-9

糖类抗原19-9（CA19-9）是一种黏蛋白型糖类蛋白肿瘤标志物，在健康人群中无明显表达或呈较低表达，但在恶性肿瘤中呈高表达，且其水平与临床分期呈正比。腺癌CA19-9阳性率明显高于鳞癌和小细胞癌，提示CA19-9可作为肺癌患者的病理分型的辅助手段。CA19-9、CA125、CEA单独检测肺癌的AUC超过0.7，联合检测诊断肺癌的AUC为0.937，诊断效能明显提高（如图6所示）。

图6血清CEA、CA125、CA19-9单项及联合检测肺癌的ROC曲线

CA19-9在其他癌症中也被广泛使用，如胰腺癌敏感度达到68%～93%，原发性肝癌敏感度为63.4%，子宫内膜癌敏感度为71.08%等。

2023版《中华医学会肺癌诊疗指南》中明确指出：CEA、SCC和CYFRA21‑1水平的升高有助于诊断NSCLC。CEA在肺腺癌和非神经内分泌大细胞肺癌中升高最为明显，且灵敏度较高。NSE和ProGRP是诊断小细胞肺癌的首选指标。ProGRP作为单个标志物对SCLC诊断的特异度优于其他标志物，且与SCLC分期呈正相关，有助于鉴别SCLC和良性肺部疾病。当组织学结果无法确诊时，NSE可以辅助支持小细胞肺癌的诊断。SCC对鳞状上皮肿瘤如肺鳞状细胞癌有较高的特异度，可以辅助组织学诊断。

综上所述，虽然常见的肿瘤标志物单一检测对某一类型的肺癌特异度较高，诊断效能较好，但相比较而言，多种肿瘤标志物联合检测，可大大提高诊断的灵敏度和特异度。

作者：张梦显

审核：台婧

终审：赵银龙