神经元是如何衰老的？英国南安普敦大学、牛津大学最新发表

衰老是一个复杂的生物学过程，涉及到多种细胞类型的功能和结构的变化，其中包括神经元细胞。随着年龄的增长，神经元细胞会发生结构和功能的变化，包括胞体-树突、轴突、突触以及微管细胞骨架，这些变化也是影响衰老疾病和导致阿尔兹海默症等神经退行性疾病的原因。尽管对神经元衰老已经进行了大量的研究，但我们对神经元的形态和功能是如何随着年龄的增长而变化的认识还很有限。近期，英国南安普敦大学和牛津大学在《Neural Regeneration Research》发表综述《How do neurons age? A focused review on the aging of the microtubular cytoskeleton》，系统总结了目前对神经元和微管细胞骨架生理性衰老的研究，微管细胞骨架、胞体-树突、轴突和突触随年龄的增加发生的形态和功能变化，集中讨论了微管细胞骨架老化是否会增加神经退行性疾病的风险以及细胞骨架完整性与神经元再生之间的关系，揭示与年龄相关的疾病风险的机制。

神经元细胞骨架的解剖学

神经元细胞骨架主要由三个部分构成：微管（microtubules），神经丝（neurofilament）和微丝（microfilament）。每个组成部分都有非常独特的结构，用于维持重要的神经功能，包括协调发育中的神经元的增殖、迁移和分化，提供细胞内结构和机械支持，为细胞内运输提供路径，包括细胞器定位，以及促进成熟神经元的亚细胞区域的信号转导。微管是由α-和β-微管蛋白二聚体组成的管状结构，在神经元中发挥包括维持细胞形态、胞内运输、信号传导、参与调节突触可塑性等在内的多重功能。最近的几项研究表明，在衰老过程中，Tau蛋白作为微管稳定的关键蛋白会发生磷酸化水平的增加，进而导致细胞骨架的不稳定和阿尔茨海默症，这表明细胞骨架、微管以及其神经元组成结构在衰老过程中功能受损。

与年龄相关的胞体-树突、轴突和突触变化

轴突对于神经元的功能至关重要，其将电信号传播到目标细胞，形成神经网络。随着年龄的增长，轴突功能障碍与许多神经退行性疾病有关，轴突直径和轴突内肿胀也会随着衰老而变化和累积。综述指出，轴突形态变化与微管细胞骨架异常有关，随着年龄的增长微管蛋白在神经细胞体内的丰度发生变化，轴突内的微管蛋白减少。在衰老的过程中，大脑中也存在区域特异性的树突变化，总树突长度、表面积和体积随着年龄的增长而减少。人脑包含数万亿个突触，它们在发育过程中过量形成，随后随着功能网络的发展而被修剪。突触棘是神经元之间形成突触的结构，其数量和形态的变化可能会影响神经系统的功能和信息传递的效率。随着衰老的进行突触有两个关键的变化：突触棘的密度普遍减少，对突触棘类型的选择性丧失。其他进一步的与年龄相关的细胞骨架变化的证据包括微管蛋白（microtubule-associated proteins(MAPs）变化，Tau, MAP2, MAP1B, MAP1C等。Tau蛋白过度的磷酸化导致与微管的结合减少，导致细胞骨架破裂，Tau蛋白磷酸化模式也会随年龄的变化而变化。
图示为胞体-树突、轴突以及细胞骨架形态随年龄变化示意图。

（a）树突数量减少和形态发生改变。（b）树突体积变少，树突上突触数量减少。（c）树突内微管蛋白、Tau蛋白和微管相关蛋白2减少，胞体内微管蛋白减少，且Tau+ P-Tau错误定位于胞体，可能会导致树突的结构不稳定。（d）轴突直径增加，并出现肿胀，可能会影响轴突的传输功能。（e）Tau蛋白减少，磷酸化的Tau蛋白增加，同时两者错误地定位于细胞体，可能会导致细胞骨架的稳定性下降。（f）微管组织和形态发生破坏，其结构的破坏可能会影响细胞内物质的运输。（g）轴突运输中断，这会影响神经元间的信息传递和物质交换。（h）GTP酶衍生的微管蛋白周转发生改变，GTP酶是一种参与微管蛋白合成和降解的酶，其活性的改变可能会影响微管蛋白的周转，进而影响细胞骨架的动态平衡。微管细胞骨架老化是否增加了阿尔茨海默症的风险

与年龄相关的Tau蛋白磷酸化增加可能是阿尔兹海默症早期的病理特征之一，尤其是磷酸化与Tau蛋白的错误折叠相关，病理性的磷酸化Tau蛋白传播现在被认为是一种新的毒性机制。过度的Tau蛋白磷酸化会导致微管不稳定和轴突运输的中断，以及可能会导致阿尔兹海默症的细胞骨架破裂，然而，至于是否可以用微管稳定药物进行修复和治疗，仍然未知。

细胞骨架完整性与神经元再生能力之间的关系

除了增加神经退行性疾病患病风险外，衰老过程中神经元的再生能力也显著降低，通常神经元损伤后轴突再生依赖于轴突内在的信号通路，如轴突切断诱导的轴突到细胞核信号、mRNA和蛋白质的顺行运输、逆行导入信号、生长锥形成和轴突生长。所有这些过程都严重依赖于高效的微管结构、功能和可塑性，而微管结构和功能随着衰老会出现下降，这就是为什么衰老期间神经元的再生潜力降低的原因。

总结

对微管细胞骨架完整性、神经元形态和功能的机制进一步研究，有助于我们更好地理解神经元衰老的过程，以及制定衰老相关疾病的治疗策略。未来通过保护或修复微管细胞骨架来减缓神经元老化或治疗神经退行性疾病也成为可能。

参考文献：

[1] Richardson B, Goedert T, Quraishe S, Deinhardt K, Mudher A. How do neurons age? A focused review on the aging of the microtubular cytoskeleton. Neural Regen Res. 2024 Sep 1;19(9):1899-1907. doi: 10.4103/1673-5374.390974. Epub 2023 Dec 15. PMID: 382275