肿瘤加速原因被发现！端粒功能障碍会促进衰老、介导免疫反应-

4 月 17 日是世界肿瘤日，2024 年 4 月 15 日—21 日是第 30 届全国肿瘤防治宣传周，“综合施策科学防癌”是本届主题。癌症是当今世界面临的一大挑战，影响着数以万计的家庭。

随着生活节奏的加快，消化道肿瘤发病率呈现上升趋势，据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球癌症数据显示，2020 年中国新发癌症病例 457 万例，其中消化道肿瘤新发就有 189 万例，占 41.5%。

近日，美国德克萨斯大学安德森癌症中心 Ronald A. DePinho 教授团队在 Developmental Cell 杂志发表研究论文 Telomere dysfunction alters intestinal stem cell dynamics to promote cancer ，该研究聚焦端粒功能障碍如何加速肠道肿瘤的起始发生，解析了端粒功能障碍、EZH2 和 Wnt 信号在早期肿瘤发生中的相互关系，为深入理解端粒功能障碍引发的疾病进程、开发出新的预防和治疗方法提供了别样的策略！
来源：Developmental Cell

端粒（Telomere）是真核生物染色体末端的 DNA 重复序列，可与若干个端粒结合蛋白共同构成特殊的保护结构，维持染色体结构的稳定性和细胞分裂周期的正常进行，其长度与细胞寿命呈正相关。因此，端粒素有“细胞的生命时钟”之称。一直以来，科研人孜孜不倦地探寻着端粒的秘密，努力地为人类的生命健康保驾护航。先前的研究显示，端粒功能障碍的发生与肿瘤的加速形成有关，端粒在肿瘤发生中的作用高度依赖于细胞系、细胞分化状态和基因型。

研究结果和细节

结直肠癌（CRC）是全球范围内的主要健康挑战之一，该病病因复杂，受到遗传、表观遗传和环境因素等影响，其病程发展的一个关键是遗传变异的累积，这些变异推动正常的肠上皮细胞向肿瘤病变的转变。为深入了解端粒功能障碍的发生是否以及如何刺激癌症的发生，研究团队将人类基因组和转录组图谱与小鼠模型和衍生结肠组织进行了整合。研究结果显示腺瘤性息肉病（APC）基因的失活突变被认为是大多数散发性 CRC 病例中的早期和起始事件。APC 突变导致 Wnt 信号通路失控，促进异常细胞增殖和腺瘤性息肉的形成，进一步发展为侵袭性癌症。其中，端粒功能障碍通过抑制 EZH2（增强子 2）导致 Wnt 信号拮抗因子的表达解除抑制，增强了细胞间的竞争，为新的肿瘤细胞提供了有利的生长环境。该发现对于具有遗传性 APC 突变的老年腺瘤高危患者提供了一种可行的化学预防策略，即端粒功能障碍会增强肠道肿瘤的起始发生。
来源：Developmental Cell

在具体机制上，APC 纯合子缺失的细胞通过增加分泌 Wnt 信号拮抗因子来淘汰正常的干细胞，为 APC 缺陷细胞的克隆扩张提供便利，即在正常干细胞中增强 Wnt 信号传导可减少克隆性扩增。以往研究显示，端粒过短或者过长均会引发相关疾病，例如与年龄相关的退行性疾病、罹患癌症的风险会增加。伴随着机体的衰老和年龄的增长，端粒缩短与 CRC 发病率的增加相关，该研究模型系统和人类的相关分析揭示了年龄依赖性腺瘤高发的主要机制。
来源：Developmental Cell由于 APC 基因遗传突变的患者体内会生长出成百上千个息肉，并以高频率发展为 CRC，目前亟待对其进行预防和治疗，从源头上降低 CRC 患病率和死亡率。该研究显示，在临床试验阶段，使用 GSK3β 抑制剂等 Wnt 激活剂，能够有效阻碍遗传性 APC 突变患者腺瘤的持续性发生。即通过抑制 Wnt 拮抗剂可挽救干细胞生长，减少克隆扩增，并减少肿瘤起始，为攻克 CRC 带来了新的希望！研究结论与展望

总之，由于细胞竞争和克隆扩增加剧，导致端粒功能障碍的Apc突变小鼠腺瘤形成加速。从机理上讲，端粒功能障碍会诱导 EZH2 的抑制，导致 Wnt 拮抗剂的抑制作用减弱，从而引起邻近干细胞的分化，并使 Apc 缺失的端粒功能障碍细胞获得相对生长优势。相应地，通过小鼠模型发现，GSK3β 抑制抵消了 Wnt 拮抗剂对肠干细胞的作用，导致端粒功能障碍 Apc 突变细胞的腺瘤形成受阻。**因此，端粒功能障碍是通过改变干细胞的动力学而导致癌症发生的，这为端粒缩短的人类 APC 突变癌症确定了一种拦截策略！**2024年4月12日，端粒领域的大牛学者 Carol Greider 教授团队在 Science 杂志发表重磅研究，使用了先进的纳米孔测序技术 TelomereProfiling，解析端粒长度到底如何调控。研究团队以接近单核苷酸的分辨率，对 147 个个体的染色体端粒长度进行了分析，显示端粒中位长度 4.7kb，人类端粒长度的波动范围非常之大，1pM 和 1pP 的端粒长度差异可达 6kb。且端粒长短的这种差异具有个体保守性，在出生时确定并持续保持，**发现随着年龄增长，端粒长度普遍缩短。**该研究为发现预防某些端粒相关疾病的靶点提供了新思路！
来源：Science上述研究可谓是相辅相成，相信未来我们势必会揭开端粒的神秘面纱，有力地捍卫人类的生命健康，让我们拭目以待！

参考文献：

[1] LaBella et al., Telomere dysfunction alters intestinal stem cell dynamics to promote cancer, Developmental Cell (2024)

[2] Karimian K, Groot A, Huso V, et al. Human telomere length is chromosome end-specific and conserved across individuals. Science. Published online April 11, 2024. doi:10.1126/science.ado0431