无创、安全又有效的减肥方法，口服电刺激器「迷惑大脑」

肥胖与多种疾病有关，包括代谢综合征、2 型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾脏病、部分癌症、肌肉骨骼疾病和过早死亡。

肥胖管理的基础是改善生活方式，包括低热量饮食、增加身体活动等。尽管大多数肥胖患者都会尝试干预生活方式，但只有约 40% 可实现具有临床意义的持续性体重减轻（减轻≥5% 的体重）。其他治疗方式包括手术和药物治疗。减肥手术虽然十分有效，但毕竟是一种有创的、具有潜在严重并发症的手术，且适用人群有限。在药物治疗方面，虽然近年来索马鲁肽（GLP-1 受体激动剂）、替尔泊肽（GLP-1/GIP 双重受体激动剂）等药物的开发和研究均有重大突破，但药物治疗的依从性、减重效果、停药后反弹、以及对于药物副作用的担忧等问题仍有待解决。因此，通过安全有效的方法来治疗肥胖及其相关代谢障碍仍十分具有挑战性。

从肠脑轴寻找新的治疗方法

肠脑轴在生理学的多个方面起着至关重要的作用，包括调节进食和食欲、葡萄糖稳态等。这种生物学已被用于发现许多疾病的治疗方法，包括 T2DM、肥胖症和胃肠道系统功能障碍。

图：肠-脑轴的主要组成部分。来源：参考文献1

在过去的二十年里，肠道激素，尤其是 GLP-1，在糖尿病和肥胖症的多个药物研究项目中一直被用作治疗方法。虽然 GLP-1 和其他肠道激素的一些有益作用可能不涉及肠脑回路，但肠脑轴在调节进食方面的重要性已经明确。此外，越来越多的证据表明，减肥手术的有益作用至少部分是通过增加与葡萄糖稳态和饱腹感相关的一些内源性肠道激素的分泌来介导的。

这些研究结果都促使人们越来越多地关注肠脑轴及其在控制血糖、调节食欲方面的作用，更详细地了解肠脑轴的通信机制，该机制也正在被用于寻找肥胖和相关疾病的新治疗方法。迷走神经作为大脑中最广泛分布和伸长的神经束，是一个重要的信号通路，通过肠-脑轴传递信息，并整合这两个器官之间双向的神经内分泌信息。肠道内的神经末梢产生神经内分泌信号，通过迷走神经刺激大脑。大脑，尤其是下丘脑处理这些信号，并指导、调节代谢稳态。电刺激迷走神经是一种治疗技术，通常通过植入电池供电的刺激器，刺激胃表面的胃支或颈部迷走神经将电脉冲传递到大脑，从而达到治疗目的。

迷走神经刺激疗法（VNS）已经从美国食品药物监督管理局（FDA）获得批准用于管理难治性癫痫和抑郁症，并在治疗头痛、阿尔茨海默病和类风湿性关节炎等多种疾病方面具有相当大的前景。最近的研究表明，VNS 在调节食物摄入和能量消耗方面可发挥多种生理功能，从而帮助控制体重。

无创、安全的迷走神经刺激器

虽然 VNS 通常被认为是安全的，但电池供电刺激器的侵入性植入具有一定的风险，如潜在的感染风险。

这些风险对 VNS 作为一种广泛的治疗策略构成了障碍。因此，人们越来越需要安全、无创的 VNS 替代品，可以更广泛、更有效地利用VNS，使需要这种治疗的个体受益。来自台湾的研究人员提出了一种新的解决方案，即一种自供电的颗粒刺激系统，口服后刺激胃黏膜表面迷走神经的传入神经末梢，可治疗肥胖及其相关代谢紊乱。该刺激系统由钛酸钡（BaTiO3、BTO）与辣椒素（Cap）偶联，BTO 是一种能够将机械力转化为电能的压电陶瓷材料。辣椒素可与表达在整个胃表面初级传入神经元中的瞬时受体电位香草酸受体 1（TRPV1）受体靶向结合。Cap 是红辣椒的主要成分，研究数据表明，其消费与肥胖发病率的降低存在相关性。口服 BTO@Cap 粒子后，颗粒表面上的 Cap 与胃粘膜上的神经末梢结合。当胃蠕动时，由于 BTO 的压电特性，这些粒子会产生电脉冲而不需要外部电源，可实时刺激胃表面的迷走神经。

图：BTO@Cap 粒子示意图。来源：参考文献2

研究结果发现，饮食诱导的肥胖小鼠（DIO）口服 BTO@Cap 可减少食物摄入量（降低食欲），增加能量消耗（提高代谢率），显著减轻。这可以有效地改善小鼠的肥胖和相关的代谢功能障碍，包括脂肪代谢紊乱、葡萄糖耐受不良、肝脂肪变性和高瘦素血症。此外，口服 BTO@Cap 对实验小鼠的运动能力没有影响，且其在体内毒性可以忽略不计。

展望

肠脑轴在多个生理过程中都发挥着十分重要的作用，其详细的功能机制在不断地研究与明确中，这意味着肠脑轴将可能成为一个探索多系统疾病新疗法的研究领域。口服的自供电刺激器，可通过刺激迷走神经，利用肠脑轴的生理机制，实现无创、安全、有效地治疗肥胖及其相关代谢障碍。这种非侵入性且易于管理的干预措施还具有解决其他脑内神经系统疾病的潜力。

参考文献：

[1] Richards P, Thornberry NA, Pinto S. The gut-brain axis: Identifying new therapeutic approaches for type 2 diabetes, obesity, and related disorders. Mol Metab. 2021 Apr;46:101175. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101175. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33548501; PMCID: PMC8085592.

[2] Mac CH, Tai HM, Huang SM, Peng HH, Sharma AK, Nguyen GLT, Chang PJ, Wang JT, Chang Y, Lin YJ, Sung HW. Orally Ingested Self-Powered Stimulators for Targeted Gut-Brain Axis Electrostimulation to Treat Obesity and Metabolic Disorders. Adv Mater. 2024 Apr 9:e2310351. doi: 10.1002/adma.202310351. Epub ahead of print. PMID: 38591658.