潜力无穷的mRNA技术，将对抗多种疾病-

潜力无穷的mRNA技术

陈佳君

在过去的几年时间里，mRNA技术可谓是大放异彩。这是因为通过mRNA技术，科学家成功地制造了最早的一批COVID-19疫苗，在抗击新冠疫情中发挥了重大作用。而在mRNA疫苗技术开发方面做出了开创性工作的卡塔琳·卡里科和德鲁·韦斯曼，也因此获得了2023年的诺贝尔生理学或医学奖。那么，卡里科和韦斯曼攻克了什么样的难题，才使得mRNA疫苗的研发成为可能的呢？

让我们先从mRNA说起。mRNA，也就是信使RNA，是一种单链遗传密码，

这些信使分子是细胞所固有的，它们可以将存在于细胞核中的DNA所携带的遗传信息，递送到细胞质的核糖体中，在那里，这些信息能够指导蛋白质的合成。

在20世纪80年代，科学家发展出了无需细胞培养而产生mRNA的有效方法，称为体外转录。从那时起，将mRNA技术用于疫苗和治疗目的的想法也开始兴起。但这一切比想象中要困难得多，主要的原因有几点，

一，体外转录的mRNA很不稳定；

二，从技术角度看，如何将mRNA递送到生物体内的细胞也是一大难点；

三，外来的mRNA通常会被免疫系统视为有害的入侵物，会引起炎症反应。

基于这些原因，mRNA曾被认为永远不可能成为药物开发和医学应用的合适候选，所以很少有研究人员有决心直面这些挑战。但卡里科并没有被劝退，她一直坚信mRNA技术具有巨大潜力。

在上个世纪90年代的很长一段时间里，卡里科都在向政府和企业申请经费以支持她的研究。而等待她的却是不断地拒绝，没有人认为她或任何其他人能够克服那些障碍。对卡里科而言，那是一段非常艰难的岁月。

转机出现在1997年，她在大学医学院的公共复印机旁遇到了愿意与她一同冒险的合作伙伴——免疫学家韦斯曼。韦斯曼对树突状细胞非常感兴趣，这些细胞在人体免疫系统中起着积极的作用。在新想法的刺激下，两人很快开始了富有成效的合作，他们重点研究不同类型的RNA如何与免疫系统相互作用。

他们注意到，树突状细胞会将体外转录的mRNA识别为外来物质，导致它们被激活并释放炎症信号分子。他们想知道，为什么体外转录的mRNA会被识别为外源，而来自哺乳动物细胞的mRNA却不会引起这样的反应。

RNA包含四种核苷，分别是腺苷（A）、鸟苷（G）、胞苷（C）和尿苷（U）。

卡里科和韦斯曼知道，来自哺乳动物细胞的RNA的核苷，经常经历化学修饰，而体外转录的mRNA则没有。于是，他们测试了对不同核苷进行小的修饰，然后将这些修饰过的mRNA递送到树突状细胞中。他们发现，如果他们能够在原子水平上修饰尿苷（U），创造出一种能够稳定RNA结构的化合物——假尿苷（ψ），就可以有效防止免疫反应的激活。

也就是说，他们找到了制造出非炎症性的、可用于医疗的mRNA，完成了一项能改写游戏规则的发现。他们将数据投送给了《自然》杂志，但在不到24小时内就被拒了。最终，这些结果于2005年发表在了《免疫》杂志上。

卡里科和韦斯曼都意识到，这是一项打破mRNA技术瓶颈的突破，他们开始想象mRNA在许多不同疾病治疗中的应用，试图开发出可用于疫苗、基因疗法的mRNA。可惜的是，当时并没有什么人关注这一结果。

但二人并没有停止脚步。在2008年和2010年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与核苷未经修饰的mRNA相比，含有假尿苷的mRNA不仅能在细胞提取物和培养皿中产生功能性蛋白质，还能提高蛋白质的产量。

现在，另一个问题是，要如何递送修饰过的mRNA呢？他们决定使用脂质纳米颗粒来包裹修饰过的mRNA，使mRNA分子能够在不被免疫系统降解或分解的情况下被递送。

这些发现消除了mRNA在临床应用道路上的主要障碍。

现在，让我们说回新冠疫苗。过去的研究表明，冠状病毒特有的东西之一是位于其表面的所谓刺突蛋白。

2020年，随着SARS-CoV-2的刺突蛋白的结构和遗传密码一经发表，科学家就开始全心投入工作。仅仅在几个月的时间内，制药公司辉瑞和莫德纳就利用mRNA技术开发出了对病毒免疫的疫苗，这样的速度是前所未有的。

具体一点说，用mRNA技术制造的疫苗中含有产生这些刺突蛋白的病毒序列。然后，人体细胞中的核糖体会根据病毒序列制造刺突蛋白。

这些蛋白质附着在细胞表面，然后身体的免疫系统会对它们产生反应，形成记忆细胞。如果接种了这种疫苗的人再接触到这种冠状病毒时，他们的身体就已经做好了准备，可以更容易地抵抗病毒。结果表明，疫苗有效率约为95%。

当然，mRNA技术并没有止步于新冠疫苗，许多其他的研究团队正在用这种技术为多种疾病研发疫苗。现在，许多科学家都希望用mRNA技术来对抗包括癌症、传染性疾病和自身免疫性疾病在内的多种疾病。

本文为科普中国·星空计划扶持作品

作者名称：陈佳君

审核：陶宁中科院生物物理研究所副研究员

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司