Nat. Chem.：酚羟基“对位”到“间位”的异构化反应

导读

近日，加拿大麦吉尔大学（McGill University）Jean-Philip Lumb课题组发展了通过相应的邻醌的区域选择性重氮化实现了酚羟基的“移位”。该方法直接利用简单易得的对位取代的苯酚合成了间位取代的苯酚，并展示出良好的化学选择性，且可以在复杂分子的后期官能团化过程中得到应用。通过对羟基的电子效应和氢键作用的改进，此“移位”策略还可以应用于多样的天然产物和现有化合物库，并可以缩短罕见的芳烃异构体的合成路线并降低合成成本。相关成果发表在Nat. Chem.上，文章链接DOI：10.1038/s41557-024-01512-1。

（图片来源：Nat. Chem.）

正文

苯酚及其衍生物广泛存在于自然界中，其是至关重要的工业化学品。它们的化学性质与芳香环的相对取代模式密切相关，由此体现了众所周知的羟基电子效应。由于羟基是邻对位定位基，因此实现间取代苯酚的合成较为困难。近日，加拿大麦吉尔大学Jean-Philip Lumb课题组发展了酚羟基的“移位”策略，可直接将简单易得的对取代苯酚以良好的化学选择性转化为间取代苯酚。此外，该转化可以用于一系列复杂生物活性分子，具有良好的实用性（Fig. 1）。化学加——科学家创业合伙人，欢迎下载化学加APP关注。

（图片来源：Nat. Chem.）

首先，作者以对叔丁基苯酚9作为起始原料对反应进行探索（Fig. 2）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1 (0.5 mmol), IBX (0.6 mmol), 在DMF (2.5 ml)中室温反应1 h；随后冷却至−46 °C并加入TPSH (2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide) (0.6 mmol), AcOH (10 mmol), 在DMF (0.75 ml)中反应2 h, 并将体系温度升至4 °C；接下来加入Cu(MeCN)4PF6 (10 mol%), 50% wt. H3PO2 aq. (30 mmol), 室温搅拌 40 min，可以以97%的核磁收率得到间位叔丁基取代的苯酚产物12p (m:p = 5.6 : 1.0)。

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物兼容性进行了考察（Table 1）。实验结果表明杂原子取代、烷基取代、芳基取代以及多取代的苯酚均可顺利兼容此转化，并以20-97%的核磁收率得到相应的间取代苯酚产物12a-12z, 12aa, 12ab。其中包括烷基、烷氧基、苯氧基、烯丙基、酯基、酰胺基、糖基、吡咯、哌啶、硫醚、羟基、卤素等一系列骨架和基团均可兼容，证明了此转化具有广泛的底物范围。

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接下来，作者探索了此策略在分子后期异构化的应用（Fig. 3）。例如，依泽替米贝（ezetimibe）(13)是一种常用的降胆固醇药物。尽管间位-依泽替米贝(14)与13具有许多相似的结构特征，但其合成目前尚未有报道。14的制备需要从头合成，其合成路线长度可能与从对羟基苯甲醛制备13所需的8步相当，因此在药物开发过程中可能会被忽视或不优先考虑作为候选药物。而利用此异构化方法可以直接使用13为起始原料，以41%的产率得到相应的间位异构体产物14。由此证明在β-内酰胺和氧化敏感的二级苄醇存在下异构化过程的化学选择性，这为探索常用药物的对位到间位异构化体的生物学效应创造了机会（Fig. 3a）。此外，在某些反应情况下，仅能得到苯酚的对位异构体，而要得到间位异构体则需要重新合成。例如，(R)-phenylephrine (18)是一种α1-肾上腺素受体激动剂，其可以由苯乙酮开始通过不少于9步合成出来，其中包括不对称氢化来构建二级苄醇。由于其对位异构体(R)- synnephrine (15)可以从柑橘中提取，因此通过此方法，可以有效缩短18的合成路线（Fig. 3b）。Genistein (19)是黄酮类天然产物家族的代表成员，其具有一系列生物活性。而利用21通过三步才可以实现其间位异构体20的合成。而利用此方法可以以19为起始原料，一步实现20的合成（59%）（Fig. 3c）。L-酪氨酸及其衍生物很容易从自然资源中获得，但得到自然丰度相对较低的间位酪氨酸则需要从L-丝氨酸(26)开始通过四步实现。而利用此方法可以利用商业可得的Boc-(22)或Fmoc-(23)保护的L-酪氨酸甲酯为起始原料，分别以70%和82%的产率得到间位产物24和25（Fig. 3d）。

由于许多后期官能团化反应可以通过EArS（亲电芳香取代）反应以邻位/对选择性引入苯酚，因此此异构化策略可以将这些方法扩展，为得到互补的间位异构体提供机会。例如，Ritter课题组所报道的对农药pyriproxyfen (27)进行对位选择性羟基化反应，可以专一的得到对位异构体28。利用此策略以28为起始原料，可以41%的产率得到相应的间位异构体29（Fig. 3e）。Stahl课题组通过简单羰基化合物的缩合和有氧氧化，可以实现苯酚的间位取代模式。作者利用Stahl课题组的方法制备出了3-苯基-5-叔丁基苯酚30，并在标准条件下发生异构化，可以以58%的产率得到31和32（2.4:1.0）的混合异构体（Fig. 3f）。最后，作者同样利用Stahl课题组的方法制备出了33，并通过铜催化的有氧氧化和脱氢（34）以及重氮化和还原以28%的产率得到了具有较大立体位阻的4-菲酚产物35。

（图片来源：Nat. Chem.）

总结

Jean-Philip Lumb课题组通过邻醌的区域选择性重氮化实现了酚羟基的“移位”，直接利用简单易得的对取代苯酚以良好的化学选择性合成了间取代苯酚。值得注意的是此策略可以应用于复杂生物活性分子的异构化，为罕见的间位芳烃异构体的合成提供了新的策略，大大缩短了合成步骤并节约了合成成本。
文献详情：

A para- to meta-isomerization of phenols.
Simon Edelmann, Jean-Philip Lumb*.
Nat. Chem., 2024
https://doi.org/10.1038/s41557-024-01512-1.