想减肥但却管不住嘴？大脑来帮你！

肥胖作为一种复杂的慢性疾病，导致了广泛的健康问题。长期以来，针对肥胖的治疗手段有限。干预生活方式作为肥胖的基础治疗，被人们简单总结为“管住嘴、迈开腿”。可这“管住嘴”却没有那么容易实现。

药物治疗可在干预生活方式的基础上帮助实现和维持体重减轻，并带来更多的代谢及心血管获益。近年来，胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂类药物在减重方面表现突出，Science 将 GLP-1 受体激动剂类药物评为 2023 年年度突破第一位。

但仅仅围绕 GLP-1 进行减肥药物的开发和研究还远远不够，无法实现人们“管住嘴”的愿望。

GLP-1受体激动剂类药物

胰高血糖素样肽 1（GLP-1）激动剂的研究与开发最初是为了治疗糖尿病。药物与胰岛、胃肠道、大脑、肾脏等器官或系统的 GLP-1 受体结合后，增加葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，延缓胃排空，降低食欲。越来越多的研究证据表明，GLP-1 受体激动剂具有有效降低血糖，部分恢复胰岛 β 细胞功能，降低体重，改善血脂谱及降低血压等多种获益。

为了最大限度地提高药物治疗的代谢获益并减少副作用，GLP-1、GLP-1 与其他具有互补和/或协同作用的胃肠激素，如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素、YY 肽等的组合药物作为肥胖治疗药物的开发和研究也正在进行中。替尔泊肽（GLP-1/GIP 双重受体激动剂），peptide 20（一种 GIPR/GLP-1R/GCGR 三受体激动剂）因多重药理作用，较单受体激动剂（如索马鲁肽）均表现出功效优越性。虽然具有多重药效，但以上药物的开发与研究仍是以 GLP-1 类胃肠道激素为主。

让大脑来“管住嘴”

大脑负责调节每天摄入和消耗的热量，但在肥胖患者中，这种平衡被破坏，导致体重增加。虽然 GLP-1 受体激动剂类药物具有抑制食欲的作用，但药物治疗的依从性等问题始终存在。

据报道，在 2021 年开始使用 GLP-1 受体激动剂的人中约有三分之二在一年内停止使用，而停药后面临的体重反弹、相应的代谢获益的消失等问题都证实了肥胖是一种慢性疾病。肥胖治疗需要持续性，并有更多可供选择的方案。

针对肥胖的病理生理机制，整合两个或多个受体系统激动或拮抗作用的多模式减肥药物也正在出现，如 GLP-1 受体激动剂与大脑中参与调节食欲的受体拮抗剂的联合药物。

GLP-1 受体激动剂与 NMDA 受体拮抗剂偶联（GLP-1-MK-801）

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）是一种谷氨酸激活的阳离子通道，全基因组关联研究表明，谷氨酸能神经传递和 NMDA 受体介导的突触可塑性对维持体重稳态有重要意义。

来自丹麦哥本哈根大学的研究人员开发了一种将 GLP-1 受体激动作用与 NMDA 受体拮抗作用结合的分子（GLP-1-MK-801），在动物模型中实现了 GLP-1 激动和 NMDA 拮抗的双重作用，有效逆转代谢疾病的肥胖、高血糖和血脂异常，相关研究结果近期发布在 Nature 上。

研究发现与剂量匹配的单药治疗（即单用 GLP-1 受体激动剂及单用 MK-801）相比，GLP-1-MK-801 治疗可有效降低体重，体重减轻与食物摄入量减少有关，有效实现“管住嘴”。

与 GLP-1 受体激动剂单药治疗相比，与无活性 GLP-1 偶联的 MK-801 治疗并没有产生额外的减肥效果，这表明小鼠体重减轻由下丘脑中 NMDA 受体拮抗作用和 GLP-1 受体激动作用的协同药理作用的引起。

不仅如此，GLP-1-MK-801 与 GLP-1 和 MK-801 联合给药相比，虽然对食物摄入量的影响相似，但 GLP-1-MK-801 表现出更好的减肥效果。这说明 GLP-1-MK-801 治疗抵消了因摄入减少导致的适应性能量消耗降低的影响，与 GLP-1-MK-801 治疗相关的减重益处可能来自对能量稳态和饮食行为的综合影响。

为了评估偶联物安全性，研究人员评估了肝脏、心血管系统等的关键标志物，未发现不良影响，GLP-1-MK-801 治疗的安全性良好。
虽然 GLP-1 受体激动作用和 NMDA 受体拮抗作用协同纠正代谢紊乱的确切机制还有待进一步阐明，但这种实现双效“管住嘴”的减肥药物可能比目前市场上的减肥药物作用更有效、更持久。

肥胖治疗的未来

肥胖是一种基于生理的慢性疾病，并不是简单的意志力的缺失。对于肥胖的病理生理机制、药物或其他途径治疗方案的研究热情使肥胖治疗的未来充满希望。协同多种激素作用、多模式的减肥疗法，似乎更有效。

随着对肥胖的生理学机制认识的不断深入，各种药物、介入、手术等治疗手段的不断开发与优化，更有效、更持久、更安全、更多样的肥胖治疗方案可能会出现。

参考文献：

[1] https://www.science.org/content/article/breakthrough-of-the-year-2023

[2] Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, Van Gaal LF, Kandler K, Konakli K, Lingvay I, McGowan BM, Oral TK, Rosenstock J, Wadden TA, Wharton S, Yokote K, Kushner RF; STEP 1 Study Group. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab. 2022 Aug;24(8):1553-1564. doi: 10.1111/dom.14725. Epub 2022 May 19. PMID: 35441470; PMCID: PMC9542252.

[3] Prillaman M. Obesity drugs aren't always forever. What happens when you quit? Nature. 2024 Apr;628(8008):488-490. doi: 10.1038/d41586-024-01091-8. PMID: 38627513.

[4] Cook TM, Sandoval D. Dual-action obesity drug rewires brain circuits for appetite. Nature. 2024 May 15. doi: 10.1038/d41586-024-01352-6. Epub ahead of print. PMID: 38750199.

[5] Petersen J, Ludwig MQ, Juozaityte V, Ranea-Robles P, Svendsen C, Hwang E, Kristensen AW, Fadahunsi N, Lund J, Breum AW, Mathiesen CV, Sachs L, Moreno-Justicia R, Rohlfs R, Ford JC, Douros JD, Finan B, Portillo B, Grose K, Petersen JE, Trauelsen M, Feuchtinger A, DiMarchi RD, Schwartz TW, Deshmukh AS, Thomsen MB, Kohlmeier KA, Williams KW, Pers TH, Frølund B, Strømgaard K, Klein AB, Clemmensen C. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature. 2024 May 15. doi: 10.1038/s41586-024-07419-8. Epub ahead of print. PMID: 38750368.