基因编辑-“改写生命密码的工具”

10月7日，瑞典皇家科学院决定将2020年诺贝尔化学奖授予法国生物化学家Emmanuelle Charpentier和美国生物化学家Jennifer A.Doudna，以表彰她们对新一代基因编辑技术CRISPR的贡献。利用这些技术，研究人员可以极其精确地改变动物、植物和微生物的DNA。这些技术对生命科学产生了革命性的影响，正在催生新的癌症疗法，并有可能使治愈遗传性疾病梦想成真。那么究竟什么是基因编辑技术？它又经历了哪些发展历程呢？

一、基因编辑技术是什么？

基因编辑技术是以改变目的基因序列为目的，实现定点突变、插入或敲除的技术。借助该技术人类能够根据自身意愿来对目标基因进行“编辑”，有目的性地删除或加入DNA片段。

二、基因编辑如何被实现？

基因编辑技术主要的原理基础是利用核酸酶特异性切割DNA形成双链缺口，然后进行目的修复，从而达到修改基因片段的目的。修复缺口的机制有两种，一种是内源性的非同源末端连接 (Non-homologous end-joining，NHEJ)，这是细胞自身的随机修复机制，易出现碱基的错配和丢失。另一种是同源重组修复(Homology-directed repair，HDR)，即在有同源片段的条件下，外源的目的基因能通过同源重组整合入靶基因，降低了错误率。而最新发现的单碱基编辑技术则甚至无需进行DNA双链断裂，也不需要同源模板即可进行单碱基转换。

三、基因编辑技术经历了哪些发展？

第一代基因编辑技术是1996年出现的锌指核酸酶技术（ZFN），该技术具有靶向结合效率高的优点，但由于其构建难度大、费用高的缺点，使其应用受到了很大的限制。随后，第二代基因编辑技术——转录激活因子样效应物核酸酶技术（TALEN）于2010年被发现，与ZFN相比，TALEN虽然构建更为简单，细胞毒性也较低，但构建成本仍然偏高，应用也存在其局限性。第三代基因编辑技术CRISPR/Cas9的横空出现，标志着新一代基因编辑时代的开始，与ZFN 和TALEN 相比，CRISPR/Cas9 设计简便、成本低、效率高，可用于高通量的基因编辑，但是依旧存在脱靶问题。2016年出现的单碱基编辑技术推进了通过点突变进行基因编辑的发展。相信随着基因编辑技术的深入研究，未来会出现更多更加高效精准的基因编辑技术，其应用领域也必将越来越广阔。

四、基因编辑技术有哪些应用？

从1996年对锌指核酸酶第一次进行体外验证到2012年CRISPR/Cas9技术的出现和之后的蓬勃发展，基因编辑技术发展迅速，编辑效率和精确性不断提高，应用领域也不断拓宽。这项技术对生命科学产生了革命性的影响，不仅可被用于进行表达调控和基因功能的研究、细胞动物模型的构建、癌基因和药物靶点的筛选，在基因治疗中更是具有巨大的发展前景，为单基因遗传病、癌症等疾病提供了新的治疗方法。

五、基因编辑技术面临哪些挑战？

首先是治疗的安全性，如进行外源基因递送时采用的整合型载体(如LV载体)产生的可随细胞分裂而保留的插入突变和病毒载体本身所产生的免疫反应，以及各种基因编辑技术存在的脱靶效应。其次，就治疗的有效性而言，载体的递送效率也直接影响到治疗本身的效率。最后，基因治疗的伦理也是不容忽视的问题。争议颇多的生殖细胞的编辑长期以来就受到科学家和社会学家的广泛反对，而在现有的科技与社会背景下，对于胚胎的基因编辑仍然也饱受争议。但科学伦理永远是科学研究不容触碰和挑战的底线。随着科学技术的进步，科学伦理建设面临着越来越多的新情况和新挑战，而我们始终要以对人类和生命高度负责的态度践行科学研究中的伦理规范。

参考资料：

[1]2020年诺贝尔化学奖；瑞典皇家科学院；2020.10.7.

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