南华大学儿科罕见病研究团队：着力攻克“三道坎” 深耕不辍破难题

3月，一位出现颜面皮肤水肿症状的8岁患儿，来到南华大学附属第一医院儿童医学中心就诊。通过详细检查，该患儿被确诊为Alport综合征（遗传性肾炎）。南华大学儿科罕见病研究团队成员、南华大学附属第一医院儿童医学中心主任易璐抓紧一切时间对患儿进行干预治疗，一个月后，患儿病情明显好转，顺利出院。

我国将患病率低于五十万分之一或新生儿发病率低于万分之一的遗传病定义为罕见病，约一半的罕见病在出生时或儿童时期发病，高达30%的儿童罕见病患者寿命不超过15岁。同时，确诊难、治疗难、用药难是儿童罕见病患者面临的“三道坎”。

为跨过这“三道坎”，团队带头人、南华大学校长张灼华与团队多年来深耕不辍，在致病基因、机制研究领域作出了一系列开创性工作，开发了系统的遗传学检测技术，推动了医学遗传学作为独立临床学科的设立。

聚焦疑难课题 寻找罕见病致病基因

2020年4月，张灼华在湖南省江永县调研时，留意到建档立卡贫困户老莫。经过了解得知，老莫的妻子、长子、次子皆疑似精神残疾，小儿子被认定为三级精神残疾，两个女儿目前没有明显的症状，但可能发病。

三个月后，张灼华带领团队来到老莫家中，给老莫家15位家族成员抽血化验，并进行精神健康状态和智力情况评估。结果显示，4名成员存在严重的智力障碍，2名成员患有精神分裂症，1名成员存在注意缺陷多动障碍。此外，团队还发现一个未被报道过的致病基因，并通过实验发现了该基因的功能缺失会抑制神经祖细胞的增殖，更证实了该基因变异会导致智力障碍。

“该家系致病基因的鉴定，有望用于家系后代的产前基因检测，从而通过优生杜绝疾病在该家系内的传递。同时，也为其他具有相同致病基因的家庭带来优生控制策略，为已出生患儿的干预提供新思路。”张灼华说。

“儿科罕见病治疗费用高，对一个家庭来说是沉重的负担。搞清楚儿科罕见病为什么发生、怎么治疗至关重要。”团队成员、南华大学副校长夏昆介绍，他主要研究人类遗传性疾病的遗传基础与发病机制，通过收集疾病患者家系，利用经典遗传学方法，结合测序技术，分析找到致病原因，并利用细胞模型以及动物模型深入阐明致病机制，为这些遗传病开发国产化治疗新方法。

这些年，团队聚焦罕见病，取得多项开创性成果。2007年，夏昆课题组在国内较早开展孤独症（又称自闭症）的遗传学研究。自闭症包括经典自闭症和症候群性自闭症，绝大部分的症候群性自闭症由遗传突变导致，属于罕见病。目前，夏昆课题组建立了国内最大的儿童孤独症遗传资源样本库，为实现孤独症的早诊断、早预警和早干预奠定了重要科学基础。

与孤独症类似，遗传性耳聋分为综合征型耳聋和非综合征型耳聋，后者被列入了罕见病目录。团队成员、南华大学教授冯永带领课题组致力于遗传性耳聋家系遗传病因与临床转化研究，克隆了遗传性神经性高频性耳聋致病基因，系统建立了“致病基因突变鉴定—发病机制—疾病干预”研究体系。

2023年4月，南华大学儿科罕见病教育部重点实验室成功获批。“今后，团队将重点围绕儿童神经系统发育异常、代谢性疾病、线粒体相关性疾病等儿科罕见病，从遗传学、表观遗传学、发病分子机制、新药开发和新诊疗方法等方面展开研究。同时，团队还将建立儿科罕见病数据库和信息平台，开发覆盖率更广的新型诊断技术平台，积极实现研究成果的转化及临床推广应用。”夏昆说。

搭建科研平台 提供全方位治疗方案

“医生，快来看看我的孩子，已经发烧十几天了！”1月4日，南华大学附属长沙中心医院接收了一名不到5个月大的婴儿。入院后，团队成员、南华大学附属长沙中心医院儿童医学中心主任张小佛联合儿童结核科、放射科、血液科等学科的专家组建了联合攻关团队，通过详细分析患儿病史、检查结果，确诊该患儿为X-SCID（X连锁重症联合免疫缺陷症）。

X-SCID治疗方法仅有骨髓移植或基因治疗，若不能重建免疫系统，大多数患儿会在出生2年内死亡。“我们对该患儿做出了早期精准诊断，并为下一步移植治疗做好指导及准备，这对改善预后至关重要。”张小佛介绍，在进行有效干预治疗35天后，该患儿病情得到明显好转。

“儿科罕见病的研究和治疗涉及很多学科，尤其是治疗过程需要联合多个专科门诊进行多学科诊疗。”张灼华介绍，这些年，团队积极搭建多学科人才科研平台，致力于把各学科的优秀专家聚集起来，从而为儿童罕见病患者提供个体化、全方位的治疗方案。

目前，团队有固定的科研人员83人，很多成员都在自己的研究方向上持续奋斗。

团队成员、南华大学药学院教授魏华主要从事高级拓扑结构高分子载体的精准合成和生物医用高分子材料研究；团队成员、南华大学药学院院长王震从事分子靶标新药研究，已发现多个具有开发价值的先导化合物；团队成员、南华大学衡阳医学院教授王丹玲从事小分子化合物、抗体药和核酸类新药的研发工作；团队成员、南华大学附属长沙中心医院院长陈智毅自主研发了全自动一体化声孔转染仪、二维超声卵泡智能检测软件；团队成员、南华大学衡阳医学院教授杨晴来参与研究的近红外二区分子探针在免疫荧光检测方面实现成果转化，核酸适配体—核素探针进入临床试验……

在张灼华推动下，团队联合南华大学多所附属医院成立儿童医学中心，组建多个基础—临床联合攻关组，建立了罕见病诊疗协作网，充分发挥学校医院各学科专业人才优势，开展从新生儿期到学龄期各年龄儿童罕见病的研究和诊治。

自2021年6月回国加入团队后，南华大学衡阳医学院教授陈志明就把目光投向了应用生物化学、生物物理和细胞生物学的交叉学科，深入研究细胞囊泡运输过程的膜形变机制、内吞机制以及异常膜泡运输的致病机理。他希望：“能从分子生物学的角度阐明囊泡运输功能紊乱与心—面—神经发育综合征、癫痫等儿科罕见病之间的关联性，为相关罕见病诊疗提供科学理论基础。”

培养更多人才 助力健康中国建设

“科研没有捷径，要认真对待并坚持下去”“做科研一定要戒骄戒躁，不能急功近利”……这些朴素的话语，张灼华时常跟团队讲起。采访中，团队成员多次提到，张灼华的叮嘱让他们受益匪浅。

这些年，无论张灼华多忙，他都坚持每天在组群里分享文献，每周召开课题组组会，经常在组会上分享参加学术会议的收获，对学生的实验提出关键性的指导意见。“在我心中，学生们就像一只只小鸟，需要引导与激励，让他们有能力飞向更高的天空。”张灼华说。

“当实验遇到瓶颈时，张老师总会提供一种新的解决思路。比如在蛋白质相互作用研究中，张老师建议我使用双分子荧光互补技术，最终让我成功观察到了蛋白质间的相互作用。”团队成员、南华大学衡阳医学院2022级硕士研究生黄旭涛谈到思路打开的过程。

团队成员、南华大学衡阳医学院教授韩海龙已从事神经变性病相关分子机制研究12年。“神经变性的机制研究十分复杂。还记得自己刚加入团队时，课题进展很不顺利，思想上一度很迷茫。”韩海龙坦言，是张灼华时常开导，才让自己成功度过迷茫期。现在，他在科研之路上走得踏实而笃定。

“今年2月29日国际罕见病日的主题是‘关注罕见、点亮生命之光，弱有所扶、践行人民至上’。”团队成员、南华大学衡阳医学院教授周妙金记得6月初的一天，自己持续做了近7个小时实验，晚上8点钟出实验室后，快速吃了一碗泡面，就又回到实验室整理数据。“团队每一位成员都在努力工作。大家都认识到，每一个罕见病患儿背后都是一个充满期盼的家庭，为他们点亮生命之光就是努力的愿景。”周妙金担当在前。

如今，团队每年培养博士研究生20人左右、硕士研究生100人左右，还面向全国定期举办儿科罕见病相关培训班，培养儿科罕见病临床专业人才。张灼华表示，团队将持续深耕儿科罕见病领域，产出更多科研成果，培养更多符合行业内需求的紧缺型人才，助力健康中国建设。