还能好好尿尿吗？“膀胱过度活跃”者居然这么多……

利维坦按：

估计很多人有以下类似的体验：当你尿急的时候，如果忽然出现一件比尿急更紧迫的事情，你的大脑就会立即投入到处理那件紧急事件当中——此时你的尿意全无，就仿佛膀胱中快要憋炸的尿液并不存在一样。

长期以来，人们一直对于大脑-膀胱的信号控制与回馈机制充满了好奇：为什么明明没有什么尿，但（大脑）就是想要让你去趟厕所？夜尿症究竟是怎么回事？尿失禁又是什么原因导致的？

你在开车，眼睛盯着路面，突然感觉下腹部一阵刺痛。一个小时前喝的那大杯可乐已经通过肾脏进入膀胱。你心想，“该找地方停车了，”于是开始寻找出口匝道。 对大多数人来说，进入高速公路的休息站小便是再普通不过的经历。

但对于神经科学家丽塔·瓦伦蒂诺（Rita Valentino）来说，这却不那么普通。她研究大脑如何感知、解释和处理来自膀胱的信号。大脑能接收膀胱的感受信号，将其与外部环境的信号（如路上的景象和声音）结合，随后利用这些信息采取行动（找到一个安全、合适的地方小便）——瓦伦蒂诺对这种能力感到着迷。“对我来说，这是大脑所做的美妙事情的一个例证，”她说。

科学家曾经认为，我们的膀胱是由一个相对简单的反射控制的——在储存尿液和排放尿液之间有一个“开关”。“现在我们意识到它比这复杂得多，”现任美国国家药物滥用研究所神经科学和行为部主任的瓦伦蒂诺说。

一个复杂的大脑区域网络，包括决策、社交互动和身体内部状态意识（也称为内感受[interoception]）等功能，也参与了这一过程。 除了极其复杂之外，该系统也非常脆弱。科学家估计，超过十分之一的成年人患有膀胱过度活跃症（overactive bladder，OAB）——这是一组常见的症状，包括尿急（即使膀胱尿液未满也有需要小便的感觉）、夜尿症（频繁地在夜间如厕）和尿失禁。

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尽管现有的治疗方法可以改善一些人的症状，但对许多人却不起作用，从事膀胱疾病疗法研究的德国约翰内斯·古登堡-美因茨大学（Johannes Gutenberg University）药理学家马丁·米歇尔（Martin Michel）说。研发有效的药物非常具有挑战性，以至于所有主要制药公司都放弃了这一努力。然而，最近大量的新研究正在为新的假设和疗法开辟新的领域。

虽然历史上膀胱疾病的治疗主要集中在膀胱本身，但瓦伦蒂诺指出，新研究表明，大脑也是一个潜在的治疗靶点。休斯顿贝勒医学院（Baylor College of Medicine）微生物学家英迪拉·迈索雷卡（Indira Mysorekar）说，这些研究旨在解释为什么某些群体（如绝经后的女性）更容易出现膀胱问题，我们不应简单地认为尿失禁等症状是不可避免的。

她说：“我们常被告知这些问题只是衰老的一部分，特别是对女性来说，虽然在某种程度上这是事实。”但许多常见的问题是可以避免的，而且可以成功治疗。她说：“我们不必忍受痛苦或不适。”

微妙的平衡

在最基本的层面上，人的膀胱是一个有弹性的袋子。

为了装满尿液容量（大多数健康成年人的尿液容量为400至500毫升，也就是约2杯）尿液，它必须经历人体器官中最极端的膨胀，从皱褶的排空状态膨胀约6倍。

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为了达到这样的伸展，包裹在膀胱周围的平滑肌壁，被称为逼尿肌（Detrusor muscle），必须放松。同时，围绕膀胱下开口（尿道）的括约肌必须收缩，科学家将该过程称之为“防卫反射”。

无论是填满还是排空，膀胱超过95%的时间都处于储存模式，让我们能够在不泄漏的情况下进行日常活动。在某个时候——理想情况下是在我们决定该上厕所的时候——膀胱就从储存模式切换到释放模式。为此，逼尿肌必须用力收缩以排出尿液，而围绕尿道的括约肌同时放松得以让尿液流出[1]。

不仅仅是感觉神经元（紫色）可以检测到膀胱中的伸展、压力、疼痛等感受。其他类型的细胞，例如形成尿道上皮对尿液屏障的伞形细胞，也能感知和响应机械力——例如，当器官充满尿液时，通过释放如三磷酸腺苷（ATP）等化学信号分子来回应。© E. Underwood/Knowable

一个世纪以来，生理学家一直在研究身体如何协调储存和释放之间的切换。上世纪20年代，一位名叫弗雷德里克·巴林顿（Frederick Barrington）的外科医生在伦敦大学学院寻找脑干中负责这个开关的部位，脑干是连接脊髓的最下部大脑部分。 巴林顿在注射了镇静剂的猫身上进行实验，他使用带电针稍微损伤脑干中处理重要功能（如睡眠和呼吸）的部分——脑桥。

当猫恢复神智后，巴林顿注意到，一些猫表现出排尿的欲望（抓挠、打转或下蹲）但无法自主排尿。同时，脑桥不同部分受损的猫，似乎失去了排尿的意识，在随机的时间排尿，并在尿尿发生时显得十分惊讶。显然，脑桥是排尿功能的重要指挥中心，告诉膀胱何时释放尿液。

超越“巴林顿核”

巴林顿的工作为我们目前对膀胱控制神经回路的理解奠定了基础。但我们现在知道所涉及的不仅仅是脑桥。当膀胱充满尿液时，逼尿肌以及膀胱壁内层的拉伸感知细胞将充满的信号沿着脊髓发送到脑干的一部分，称为导水管周围灰质（Periaqueductal gray，PAG）。

然后，信号传输到称为岛叶的区域，该区域充当一种传感器：膀胱越充盈，岛叶中发出动作电位的微小电脉冲的神经元就越多。接下来，大脑中负责计划和做出决定的区域——前额叶皮层——会计算这是否是社交上可接受的排尿时刻。如果答案是肯定的，它会向导水管周围灰质发回一个信号，后者再将一个全部清除的信号发送到巴林顿在猫实验中发现的那部分脑桥——现在被称为巴林顿核（Barrington’s nucleus）。

这个信号再返回膀胱，瞧，于是排尿发生了。

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在过去的10年里，超级精确的工具使得绘制不同大脑区域的连接和相互作用的图景变得更加复杂。瓦伦蒂诺和她的团队使用了一种技术，可以同时监测和分析大脑多个部位的神经元电活动，当膀胱达到一定充盈程度，位于脑干的蓝斑核（Locus Coeruleus）开始以稳定的节奏放电。

这样的波浪状活动传到大脑的外层皮质，并在排尿前约30秒使大脑处于更清醒和警觉的状态。瓦伦蒂诺希望这样的观察可以为治疗夜尿症和遗尿等常见问题提供信息，它们也可能有助于解释大多数人遇到的一些基本现象。“我认为这是你尿尿尿时需要醒来的主要原因之一，”瓦伦蒂诺说，“蓝斑核仿佛在说，‘停止你正在做的事情，专注于尿尿。’”

学会控制它

控制我们何时何地小便需要时间来培养，任何训练过幼儿如厕的人都可以证明这一点。人类刚出生时，排尿不是由大脑控制，而是由脊髓反射控制，当膀胱达到一定容量时，脊髓反射就会发挥作用。

波士顿贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）和哈佛医学院（Harvard Medical School）神经科学家哈内克·维斯特根（Hanneke Verstegen）表示，只有到了三四岁左右，负责社会意识和决策等功能的大脑区域才会超越反射。我们不可能观察这一过程在人类婴儿的脑干中如何展开。

但维斯特根和她的同事正在实验室小鼠身上研究类似的过程，这些小鼠在大约3到5周内就能自主控制排尿。她说，那时候小鼠开始在指定的角落撒尿，这种行为与受过上厕所训练的幼儿没有什么不同。

有趣的是，我们在婴儿时期拥有的更原始的自动脊髓反射不会完全消失：当脊髓损伤影响了在膀胱和大脑之间传递信号的神经时，反射就会重新出现，通常会导致尿失禁或其他需要使用导尿管的情况。

这是部分神经通路和大脑区域的简化表示，这些神经通路和大脑区域使大多数健康人能够感知膀胱何时充盈或充满，预测他们可以等待多长时间排尿，并成功执行“憋尿”或“排尿”的计划。这种复杂的双向神经通讯系统任何层面的中断都可能导致膀胱疾病，全世界数百万人都有亲身经历。© knowablemagazine

脊髓损伤只是大脑与膀胱传导出现问题的诸多原因之一。随着大脑的衰老，传递信息的神经元突触，在控制排尿的区间也可能失去完整性，导致正常的膀胱功能失常——这一过程在帕金森和阿尔茨海默症中往往会加速。

匹兹堡大学医学物理学家贝基·克拉克森（Becky Clarkson）和她的同事正在使用功能性磁共振成像（fMRI）等神经影像工具，通过血氧水平的波动来观察大脑的哪些部分处于活跃状态，从而了解控制排尿的大脑机制是如何崩溃的[2]。“我们正在尝试找出哪些途径可能受到损害，”她说，“大脑通常如何控制膀胱？它又是如何未能控制住膀胱的？”

当膀胱排空或部分充满时，膀胱会布满褶皱（此处显示的是小鼠膀胱壁的人工着色横截面）。在人类中，这种额外的组织可使器官的体积增加五倍或六倍。© COURTESY OF PATAPOUTIAN LAB / SCRIPPS RESEARCHER INSTITUTE, LA JOLLA, CA

克拉克森研究的大多数参与者都是60岁以上的女性，这是膀胱过度活跃症发病率最高的人群。大约11%的普通人群患有膀胱过度活跃症，但超过45%的绝经后女性报告有此症状。科学家们不确定是什么原因导致膀胱过度活跃症，或者为什么它在中老年女性中如此常见。一些人指出膀胱本身的变化。

迈索雷卡就是其中之一，她发现，在更年期期间，免疫细胞的增生会在女性膀胱内壁上形成类似于淋巴结的微小肿块。这些病变会增加膀胱对极少量的大肠杆菌（引起大多数尿路感染的细菌）的敏感性，导致慢性膀胱疼痛或膀胱过度活跃症。导致男女膀胱过度活跃症的另一个主因是逼尿肌过度活跃，即膀胱肌肉的不稳定收缩，向大脑发出虚假的饱胀信号[3]。

现有的治疗方法都旨在平息这些收缩：最常用的一类药物是抗毒蕈碱药物，它会阻断乙酰胆碱的活性——乙酰胆碱是一种触发逼尿肌收缩的神经信号化学物质。如果药物不起作用，临床医生通常建议给逼尿肌注射肉毒杆菌毒素，这样它就不会过度收缩。有时，他们还会通过手术植入物或放置在皮肤上的电极向脊髓神经输送电流，试图恢复控制膀胱肌肉的脊髓神经的正常活动。

米歇尔说，所有这些控制逼尿肌治疗方法的问题在于，它们可能会产生不良副作用，包括在少数情况下会影响到排尿能力。他说：“这是一条非常细的界限——如果你做得过多，你将无法排尿；如果做得不够，你就会出现储尿问题。”抗毒蕈碱药物已被发现与认知能力下降症状有关，特别是在老年人中，这引发了安全性担忧。

此外，并非所有膀胱过度活跃症患者都有过度活动的逼尿肌，这促使一些科学家质疑，部分患者的问题是否出在身体的其他部位，例如大脑内部。

安全到家

如果你曾在结束了一天的工作后回到家，就在你打开门锁的那一刻，突然感到一种强烈的、难以抑制的尿意，那么你已经体验到了科学家们所知的脑与膀胱之间的紧密联系。

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这种类型的尿急，被称为“门锁失禁”（Latchkey Incontinence），与膀胱充盈程度没有什么关系。（这也不同于当我们打喷嚏、咳嗽或跳跃时无法控制尿意的情况：这种常见问题被称为压力性失禁[stress incontinence]，通常是由于盆底肌肉无力所致。）一些科学家认为，膀胱过度活跃症的紧迫感可能是条件反射，就像俄罗斯生理学家伊万·巴甫洛夫在1890年代训练狗将食物与节拍器的声音联系起来一样。

克拉克森及其团队假设，对某些人来说，这种条件反射可能是多年来等待回家使用自己的厕所而形成的。对其他人来说，它可能由各种情境而触发，比如流水声。如果这种强烈的感觉偶尔发生是正常的，但如果经常发生，研究人员认为这会是一个隐忧。克拉克森和其他研究小组发现，膀胱过度活跃的女性往往有异常的大脑活动模式。

在克拉克森实验室的一项实验中，被试平躺在fMRI中，导管将液体注入膀胱，直到他们说感觉够了为止。随后技术人员取出一些液体，然后再重新注入，该过程会重复多次。通过这种方法，克拉克森和其团队建立了大脑如何控制膀胱的模型，涉及脑岛等区域（负责处理来自膀胱的饱胀信号）和前额叶皮质（帮助确定是合适的小便时间和地点）。

另外两个区域——辅助运动区（SMA）和前扣带皮层（ACC）似乎在共同作用，判断排尿的紧迫程度，并执行盆底肌肉收缩，帮助我们憋住尿，直到找到厕所。对于一些患有膀胱过度活动症的人来说，这些区域往往更加活跃，即使他们的膀胱只是部分充盈，也可能会导致压倒性的紧迫感。“我们认为这几乎就像一个应急站，”克拉克森说，“当你稍有尿意时，你就得去解决一下。”

几年前，克拉克森的一位同事注意到，膀胱过度活跃症中表现出的强烈尿意与戒烟者在某些情境下的烟瘾类似，比如在他们以前经常吸烟的酒吧里。对此感兴趣的克拉克森与匹兹堡大学戒烟研究员辛西娅·康克林（Cynthia Conklin）合作，采用吸烟研究的方法来调查患有膀胱过度活跃症的女性如何对个人触发因素做出反应。这些女性看到了引发她们紧迫尿意所在的照片，比如她们的前门，或者超市的入口。

与“安全”照片相比，查看这些触发因素会增加与注意力、决策和膀胱控制相关的大脑区域的活动。克拉克森说，某些行为疗法似乎有助于膀胱过度活跃症的女性对急迫触发因素做出更冷静的反应。例如，她的团队的初步数据表明，身体扫描冥想等正念技巧可以促使参与者从头到脚放松，减轻膀胱的强度感受。他们还发现，一种称为经颅直流电刺激（tDCS）的非侵入性脑刺激可以缓解紧迫感。

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克拉克森和她的团队还探索了那些对肉毒杆菌毒素和盆底肌肉疗法治疗有反应和没有反应的女性之间的大脑活动差异，目前他们正在研究服用常规处方的膀胱药物是否会导致大脑的变化。

许多老年女性和男性在寻求膀胱过度活跃治疗时，已经在服用多种抗胆碱药物，包括最常用的膀胱药物——抗毒蕈碱药物。考虑到服用过多此类药物可能会引起认知问题，克拉克森希望能增加非药物治疗选项。“如果我们能让人们不依赖药物，那将是再好不过的了，”她说。

膀胱过度活跃的原因

大多数研究人员都认为，寻找更有效的膀胱过度活跃症治疗方法的主要障碍是诊断太模糊：它不是一种单一的疾病，而是一组松散的症状，可能由许多不同的疾病引起，从帕金森病到脊髓损伤再到糖尿病，或者上述情况都不是。但这些病例通常被归为一类，并且谈论时仿佛它们都是相同的疾病，威斯康星医学院神经科学家亚伦·米克尔（Aaron Mickle）说。

米克尔正在研究不同情况如何影响膀胱内壁，即尿路上皮（Urothelium ）——一种柔软、可自我更新的组织层，能够伸展和变平以适应膀胱容量的变化。尽管科学家曾经认为尿路上皮是一种膀胱壁防漏的被动屏障，但现在很明显，它在传递膀胱充盈信号的过程中起着关键作用。尿路上皮如此敏感的原因之一是，尿路上皮的许多细胞都含有多种类型的机械激活离子通道——这些蛋白质位于细胞膜上，实际上是进入细胞的通道。

澳大利亚新南威尔士大学的生理学家、2022年《生理学年度评论》（the Annual Review of Physiology）上一篇关于哺乳动物机械激活离子通道的文章作者凯特·普尔（Kate Poole）解释说，当细胞膜被拉伸、推挤或以其他方式变形时，这些通道就会打开，让带正电的离子流入细胞内[4]。延伸到尿路上皮的感觉神经元含有这些力敏感通道；当这些神经中的正离子流入达到一定阈值时，它们通过电冲动直接与脊柱和大脑中的神经进行通信。

然而，令人好奇的是，尿路上皮中的非神经元细胞也含有多种机械激活离子通道，这表明它们也可以传递膀胱充盈的信号。

2023年，亚伦·米克尔通过光遗传学（通过激光束远程激活或停用动物体内选定的细胞）选择性地刺激了一些非神经元尿路上皮细胞。这足以激活感觉神经元并触发膀胱收缩，这是第一次成功做到这一点。

米克尔希望，最终能开发出一种无线光遗传系统，可以在人体内持续监测和调节特定类型膀胱细胞的活动。（尽管光遗传技术目前主要用于实验动物，但研究人员正在探索其在人类中的应用。）其他研究小组正在研究作为药物靶点的膀胱细胞中的力敏感通道，以及对各种神经信号化学物质和激素有反应的其他通道。这些通道包括一组被称为Piezo通道的力敏感螺旋状蛋白，它们在膀胱感受中起着重要作用。

2020年，《自然》（Nature）杂志发表的一项研究显示[5]，除其他严重缺陷（如行走困难）外，患有一种罕见突变（影响一种称为Piezo2的通道）的人，其膀胱充盈感知存在困难。有些人必须按设定的时间表排尿，或用手按压膀胱来排尿。

这是膀胱中发现的几种力感应蛋白通道之一，这种三叉螺旋桨状Piezo2通道位于细胞膜上。它会在拉伸和压力等机械力的作用下打开。最近，研究人员发现，携带影响Piezo2功能基因突变的人和大鼠都存在排尿障碍。这些障碍包括感知膀胱充盈或满溢的能力下降。© GOULTARD59 / WIKIMEDIA COMMONS

一些科学家希望以Piezo2通道为靶点治疗各种膀胱疾病。普尔说，瞄准这些通道的一个优势在于，它们“本质上具有药物靶向性”，这意味着研究人员通常可以找到小分子，即使它们通常对机械刺激做出反应，也能将其打开或关闭。但也存在一个缺点：如同研究人员尝试在膀胱中靶向的其他离子通道一样，Piezo2通道也遍布全身各处，包括肺、关节和心脏。

因此，任何影响膀胱中通道的药物可能也会影响身体其他部位，导致安全问题出现。米歇尔指出，一种作用于膀胱中另一类型离子通道药物（这些通道允许钾离子进入细胞）曾进行过临床试验，但由于该药物被发现会引起肝脏问题，不得不中止试验。

目前，至少在理论上，有一种方法可以克服这一障碍：专门针对膀胱组织的基因疗法，因为它们已经直接注射到逼尿肌或通过导管注入尿道。2023 年，科学家发表了一项针对膀胱钾通道基因疗法的初步但令人鼓舞的数据，该试验对67名患者进行了研究。

从左至右：正常排空状态下的膀胱；正常充盈状态下的膀胱（膀胱充盈时有尿意）；膀胱过度活跃症（膀胱几乎排空时仍然有尿意）。© AARE Urocare

尽管研究膀胱和泌尿道的科学家传统上与研究脊髓和大脑的科学家分开工作，但这些长期独立的领域开始合作，将更多的大脑-膀胱拼图碎片拼在一起。例如，米克尔最近与一个神经影像实验室合作，该实验室将帮助他观察小鼠大脑对其尿路上皮细胞光遗传刺激的反应。“过去，我们从未关注过大脑，”瓦伦蒂诺说。但她表示，新的研究“让我们更多地考虑这些其他靶点”。

参考文献：

[1]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev.pharmtox.41.1.691[2]onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/nau.24559

[2]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-pharmtox-010617-052615

[4]www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-physiol-060721-100935

[5]www.nature.com/articles/s41586-020-2830-7

文/Emily Underwood

译/tim

校对/tamiya2

原文/www.smithsonianmag.com/science-nature/how-do-we-know-when-to-pee-180984448/

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