王福生院士领衔干细胞治疗慢加急肝衰：首例患者给药顺利完成-

近日，由王福生院士领衔的团队（施明教授、胡谨华教授等）正在开展一项脐带间充质干细胞治疗慢加急肝衰竭的多中心双盲随机对照试验方案公开。已完成首例患者给药，过程顺利。

本研究参与医疗单位包括解放军总医院第五医学中心、北京佑安医院、树兰医院(杭州)和深圳市第三人民医院。

干细胞成为治疗慢加急肝衰竭的新手段

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是在慢性肝病基础上出现的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，可合并一个或多个肝外器官功能衰竭，是临床上常见的肝衰竭类型。患者病情严重且进展快，病死率高达50% ～ 90%。

其中诱发因素主要为病毒感染、药物及肝毒性物质、细菌感染、过量饮酒等。如何降低其病死率，一直是临床关注的热点问题。

目前ACLF的治疗主要包括内科综合治疗、人工肝/脏器支持治疗与肝脏移植，对于内科与人工肝综合治疗效果欠佳的患者，肝移植是根本治疗手段。但鉴于目前供肝资源紧缺，且肝移植费用较高，加之ACLF是不断动态演变的过程且具有异质性，ACLF患者的全程管理与肝移植治疗时机的合理选择一直备受关注。近年来虽有不少研究进展，但仍存在争议，因此，需要迫切寻求能治疗并延长ACLF患者生存时间的治疗方法。

近年来，脐带间充质干细胞（UC-MSC）因其取材方便、扩增简便、无伦理学限制和病毒感染风险而备受关注。干细胞移植可以提供大量的肝细胞样细胞，替代正常肝脏所需的合成和代谢功能，同时通过旁分泌机制改变组织微环境。

众多研究认为对于终末期肝病患者而言，干细胞疗法可能会成为一种新的治疗手段。已有研究显示，使用骨髓MSC治疗肝硬化和肝衰竭的患者是安全可行的。

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脐带间充质干细胞治疗慢加急肝衰

临床研究

王福生院士领衔的这是一项多中心、双盲、两阶段、随机和安慰剂对照的临床试验。该研究已获得十四五的重大课题申报，并经中国人民解放军总医院第五医学中心的伦理批准(KY-2023-3-19-1)。

在第一阶段，150名慢性加急性肝衰竭患者将被招募并随机分配到对照组(50例)或间充质干细胞治疗组(100例)。他们将接受安慰剂或脐带来源的间充质干细胞 (UC-MSCs)治疗三次(在第0、1和2周)。

在第二阶段，在第一次脐带间充质干细胞输注后28天，MSCs治疗组中的存活患者将进一步以1:1的比例随机分为MSCs短期组和MSCs长期组。他们将在第4周和第5周接受两轮额外的安慰剂或脐带间充质干细胞治疗。

主要终点是无移植存活率和治疗相关不良事件的发生率。次要终点包括国际标准化比率、总胆红素、血清白蛋白、血尿素氮、终末期肝病模型评分和Child-Turcotte-Pugh评分。

计划研究开始日期为2023年9月30日，计划结束日期为2028年12月30日。

纳入标准

· 年龄在18到70岁之间，没有性别限制。

· 根据APASL的定义，ACLF的特征是患有先前诊断或未诊断的慢性肝病或肝硬化的患者出现急性肝损伤，表现为黄疸(TB水平为5 mg/dL或更高)和凝血病(INR为1.5或更高或凝血酶原活性低于40%)，并在4周内伴有临床腹水、脑病或两者。

· 自愿同意签署知情同意书。

排除标准

· 患有急性肾损伤、上消化道出血、II级或以上肝性脑病或基线时未控制感染的患者。

· 在肝衰竭发作前，患者的既往指标，包括PLT水平低于50×10^9/L或CTP得分大于9。

· 肝癌或其他恶性肿瘤。

· 3个月内既往或计划肝移植。

· 主要肝外器官的严重器质性疾病。

· 研究者认为有静脉血栓形成或肺栓塞病史的患者不符合参加试验的条件。

· 孕妇、哺乳期妇女或近期打算要孩子的人。

· 高度过敏或有严重过敏史。

· 1个月内接受免疫抑制剂和免疫增强剂治疗。

· 过去5年中的药物滥用。

· 戒酒。

· 筛查前24个月内有严重精神障碍史，包括未控制的重度抑郁症或控制或未控制的精神病。

· 筛选前3个月内参加过其他临床试验或之前接受过干细胞治疗的人。

· 研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。

治疗方案

除了研究药物干预的差异，所有患者都将根据治疗指南接受CVT。

本试验中使用的安慰剂是含有5%人血清白蛋白的生理盐水，其外观与MSCs试剂相似。安慰剂和细胞试剂都包装在避光袋中。间充质干细胞试剂经外周静脉输注，每次的剂量为1.5×10^8个UC-MSCs。干预详情如下:

· 对照组:CVT+安慰剂治疗，包括在第0、1、2周静脉输注安慰剂。在第4周时间线，对照组中幸存的患者将继续接受CVT，并在完成三次安慰剂输注后接受随访。

· 间充质干细胞治疗组：CVT+间充质干细胞治疗，在第0、1、2周静脉输注间充质干细胞，共三次。符合二次招募条件的患者将被随机分为间充质干细胞短期组和间充质干细胞长期组。

间充质干细胞短期组将在第4周和第5周接受两次额外的安慰剂静脉输注。
间充质干细胞长期组将在第4周和第5周接受额外的UC-MSCs静脉输注，每次1.5×10^8个UC-MSCs，共进行另外两次。

简而言之，在整个临床试验期间，对照组将不接受UC-MSCs治疗，MSCs-短期组将接受总共三轮UC-MSCs治疗，MSCs-长期组将接受五轮UC-MSCs治疗。

MSC用于治疗ACLF的作用机制及优势

从ACLF病变的原理来看，ACLF是指在各种急性损伤因素作用下，在慢性肝病的基础上又一次打击，造成机体的免疫反应出现异常，引起肝细胞的大量坏死，造成肝功能的迅速衰竭以及一系列其他病变的综合征。

临床上运用MSC来达到治疗ACLF的效果主要有以下三个作用机制：

首先，MSC通过静脉输注到体内后，能够聚集在肝脏，从而在局部发挥免疫调节作用。我们知道机体在ACLF的情况下，T细胞以及一些NK细胞在体内被异常激活，释放出一些炎症因子，从而引起肝细胞的损伤。在这个过程中，MSC通过聚集在炎症部位，可以减轻免疫细胞的异常激活，降低肝脏内的炎症反应，也就是发挥了“免疫调节作用”，使其恢复平衡。

其次，MSC具有“直接的抗炎作用”。改善肝脏的微环境，MSC可以降低肝脏内星状细胞的活性，从而减少肝组织里面的抗原物质——胶原的产生。

第三，MSC可以促进肝脏干细胞的再生。MSC可以分泌一些肝细胞生长因子（HGF），促进肝脏干细胞的再生，从而发挥一个“组织修复的作用”。

综上所述，MSC主要是通过免疫调节作用、直接抗炎作用以及促进肝细胞再生、对组织损伤进行修复的作用来治疗ACLF。MSC的这些作用特点也决定了它的作用优势，因此临床上90%的干细胞治疗都采用MSC进行治疗。