Buchwald课题组JACS：铜催化芳基溴的胺化反应以及氨基醇的化学选择性N-/O-芳基化反应

导读

近日，美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald课题组报道了一种铜催化的碱敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能团和五元杂芳烃的底物）的胺化反应，进一步扩展了铜催化C−N偶联反应的范围。L8（一种阴离子N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体）与温和碱NaOTMS的组合，可生成稳定且反应性的催化剂，该催化剂可防止从配位到杂环或带电中间体的失活。其次，利用Cu·L8催化的C−O和C−N偶联反应中亲核试剂去质子化的差异，Buchwald课题组还开发了一种氨基醇底物的化学选择性N-和O-芳基化反应。当氨基醇具有一级醇和位阻大的胺或苯胺基团时，使用NaOt-Bu作为碱，仅进行C−O偶联反应。利用NaOTMS作为碱，无论氨基醇的结构如何，都能够完全和排他性地促进C−N偶联反应，克服这些反应基于空间位阻的选择性。这些结果显著改善了使用N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺配体进行铜催化C−N偶联反应的范围，并引入了一种新的化学选择性方法来芳基化氨基醇。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

N-芳基胺骨架广泛存在于天然产物、药物、农业化学品和有机材料等中。近年来，铜催化C−N键形成方法已成为公认的钯催化方法的替代策略，具有成本低和毒性低等特性。同时，开发新型的配体以促进以铜催化剂的发展，一直是此类策略的核心。2023年，Buchwald课题组（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6966.）开发了一种新型的基于N1,N2-二芳基苯-1,2-二胺骨架的新型阴离子铜配体。在密度泛函理论（DFT）计算的指导下，这些配体被设计为显著增加铜上的电子密度，同时通过Cu-π相互作用稳定活性阴离子催化剂（Figure 1A）。其中，Cu·L4的组合，在降低芳烃氧化加成方面发挥了关键作用，使其能够在室温下快速形成C−N键。虽然L4衍生的催化剂促进了许多芳基溴化物与脂肪族胺的偶联，但它需要使用强烷氧基碱（NaOMe或NaOt-Bu），从而导致官能团兼容性差，尤其是与碱敏感基团（如可烯醇化酮、二级酰胺和羧酸）。同时，该方法不能实现五元杂芳基卤化物（即噻唑、吡唑、三唑等）的偶联，因为它们在强碱存在下易于分解。2023年，Buchwald课题组（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 3323.）报道了一种使用NaOTMS作为温和碱，实现了钯催化碱敏感杂芳烃卤化物的胺化反应（Figure 1B）。然而，当使用铜催化体系时，涉及带有碱敏感官能团的芳烃或卤代杂芳烃未能有效的参与反应。为了解决上述的兼容性问题，近日，美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald课题组报道了一种铜催化的碱敏感芳基溴化物（包括具有酸性官能团和五元杂芳烃的底物）的胺化反应。同时，Buchwald课题组还开发了一种氨基醇底物的化学选择性N-和O-芳基化反应（Figure 1C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以4-溴苯甲醚1a与吗啉2a作为模型底物，进行了相关偶联反应条件的筛选（Figure 2A）。当以CuI（5 mol %）作为催化剂，L8（10 mol %）作为配体，NaOTMS（1.25 equiv）作为碱，在DMSO溶剂中24 oC反应16 h，可以99%的收率得到N-芳基胺产物3a。同时，在1a与2a的标准反应体系中加入不同的五元杂芳烃添加剂的实验结果表明，衍生自L8的催化剂阻止了由配位诱导配体置换引起的失活，并且五元杂芳基溴化物可能在50 oC进行反应（Figure 2B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，含有酰胺（1a和1e）、可烯醇化酮（1b和1d）、叔丁基酯（1g）和羧酸（1h）取代的芳烃，均可与一级或二级胺偶联，可以良好至优异的产率得到相应的产物。碱敏感胺，也以良好至优异的产率得到相应的N-芳基胺1c和1f。三种α-三级胺，也是合适的底物，可以中等至良好的产率得到相应的产物1i、1j和1t。其次，一系列五元杂芳基卤化物和苯稠合杂芳烃，均可顺利进行反应，可以良好至优异的产率得到相应的产物1k-1t。此外，该策略还可用于一些药物和天然产物的后期衍生化，可以良好至优异的产率得到相应的产物1u-1x。虽然R3Si-基保护基在反应条件下是不稳定的，但THP-保护的苯酚可以良好的产率进行胺化（1y）。除了N-杂环烷基化（1z）外，SEM基团的N-保护也具有良好的产率（1aa）。N-Boc和N-甲苯磺酰基在反应条件下是不稳定的，导致脱保护和催化剂抑制。由于分解，含醛的芳基溴化物与胺化方案不相容。然而，使用溴化二乙缩醛进行C−N偶联，然后用2M HCl原位脱保护，可以两步优异的产率得到含醛的N-芳基胺产物1ab。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

其次，作者进一步对亲核试剂的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。研究结果表明，一系列苯胺衍生物与二苯甲酮亚胺，均可顺利进行反应，获得相应的产物2a-2f，收率为74-93%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对衍生自L8的催化剂的稳定性以及反应的实用性进行了研究（Figure 3）。研究结果表明，衍生自L8的铜催化剂在整个反应过程中是非常稳定的，并且可以使用较低的催化剂负载量。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者提出了合理C-N和C-O偶联的催化循环过程（Figure 4A与Figure 4B）。其中，C−N键形成的一般机理涉及去质子化前胺和铜的配位（Figure 4A），而C−O键形成的一般机理不涉及铜辅助的醇去质子化（Figure 4B）。基于上述的机理，作者发现，当使用不同的碱时，可进行化学选择性N-和O-芳基化反应（Figure 4C）。研究结果表明，当氨基醇具有一级醇和位阻大的胺或苯胺基团时，使用NaOt-Bu作为碱时，仅进行C−O偶联反应，获得相应的产物4a、4c、4e、4g、4m和4n，收率为77-96%。当使用NaOTMS作为碱时，无论氨基醇的结构如何，仅能进行C−N偶联反应，获得相应的产物4b、4d、4f、4h-4m和4o，收率为70-96%。（Figure 4D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Stephen L. Buchwald课题组开发了一种L8衍生的催化剂，并与温和碱NaOTMS相结合，实现了碱敏感芳基溴化物（包括具有可烯醇化酮、羧酸和二级酰胺的芳烃）的C−N偶联反应。重要的是，许多碱敏感和配位杂环化合物也能够顺利进行胺化反应。动力学实验支持衍生自L8催化剂的稳定性，并且偶联反应可以用最小的催化剂和配体负载量进行。最后，利用L8·Cu催化剂进行的铜催化C−O和C−N偶联反应机理差异，作者还开发了利用不同的碱，实现了氨基醇底物的化学选择性N-和O-芳基化反应。