Nat. Commun.：有机催化不对称合成硅手性的含硅杂环化合物

导读

近日，2021年诺贝尔化学奖得主、德国马克斯-普朗克煤炭研究所所长Benjamin List课题组报道了一种强酸性与大位阻Brønsted酸（strong and confined Brønsted acid）催化双（甲基烯丙基）硅烷的对映选择性环化反应，合成了一系列对映体富集的含有硅手性中心的硅杂环化合物（silacycles），具有高度的对映选择性（高达96.5:3.5 er）。NMR和ESI-MS研究表明，共价加合物的形成抑制了催化剂的周转（turnover）。值得注意的是，乙酸作为添加剂会促进这种加合物的断裂，从而实现完全周转。此外，通过实验研究和密度泛函理论（DFT）计算，进一步阐明这一现象的起源和观察到的对映选择性。

（图片来源：Nat. Commun.）

正文

有机硅烷是一个重要的结构单元，广泛存在于药物化学、化学合成和材料科学等领域。硅与碳有几个相似之处（如四面体几何形状和四价），但这两种元素之间也有明显的差异（如共价半径、电负性和亲脂性），使硅成为碳的有趣生物电子等排体。在各种有机硅化合物中，含有硅手性中心的硅烷显示出有前景的生物活性。例如，Tomooka课题组研究表明，一种含有硅手性中心的硅杂环戊烷（silacyclopentane）差向异构体与血清素受体显示出显著的结合，而另一种差向异构物则没有结合（Fig. 1a）。与含有碳手性分子的合成方法相比，制备含有硅手性中心的有机硅化合物的方法却较少有相关的研究报道。在过去的几十年里，对于合成含有硅手性中心的硅烷方法主要依赖于化学计量手性试剂或助剂。最近，化学家们还开发了一系列催化不对称版本，但常需使用贵过渡金属催化剂。最近，Benjamin List课题组（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 10156; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 13200; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 12761.）报道了一种强酸性和空间受限的大位阻的IDPi（imidodiphosphorimidate）催化合成含有硅手性中心的硅醚方法，涉及双（甲基烯丙基）硅烷的去对称化的过程（Fig. 1b）。2023年，Benjamin List课题组（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4994.）开发了一种外消旋甲基烯丙基硅烷的动态动力学不对称转化（DYKAT）。同时，作者发现，当体系无2,6-二甲基苯酚时，会形成相应的硅环，尽管产率和对映选择性较差（Fig. 1b）。受此启发，Benjamin List课题组报道了一种IDPi催化双（甲基烯丙基）硅烷的对映选择性阳离子环化反应，合成了一系列含有硅手性中心的硅杂环化合物（Fig. 1c）。在本手稿的制备过程中，余金权课题组（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202217724.）报道了一种手性咪唑烷酮催化的siladials的分子内羟醛缩合反应，合成了一系列含有硅手性中心的硅杂环化合物（Fig. 1d）。

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首先，作者以双（甲基烯丙基）硅烷1a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以IDPi 6d（5 mol %）作为有机催化剂，乙酸（1.0 equiv）作为添加剂，在甲苯溶剂中-100 oC反应7 d，可以70%的收率得到产物2a，er为95:5。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，含有各种烷基取代硅烷，均可顺利反应，获得相应的产物2a-2g，收率为60-70%，er为91:9-95:5。其中，随着烷基取代基的空间位阻增加，对映选择性略有降低。其次，2-萘基取代的硅烷，也是合适的底物，可以72%的收率与95:5 er得到产物2h。芳基的不同位含有甲基取代的硅烷底物，也能够顺利进行反应，但对映体选择性差异较大，获得相应的产物2i-2k，收率为68-74%，er为63:37-96:4。芳基上含有对甲氧基和氟取代的硅烷，也具有反应性，但观察到对映选择性略有降低，获得相应的产物2l（55%收率，91:9 er）和2m（60%收率，86.5:13.5 er）。值得注意的是，双（甲基烯丙基）烯丙基硅烷和三（甲基烯丙基）硅烷也是反应的可行底物，获得相应的产物2n（51%收率，96.5:3.5 er）和2o（52%收率，96.5:3.5 er）。环己基取代的硅烷，可以65%的收率与57.6:42.4 er得到产物2p。

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为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的控制实验（Fig. 3）。首先，催化剂酸度对硅杂环稳定性的研究结果表明，硅杂环在反应条件下的稳定性取决于IDPi催化剂的酸度（Fig. 3a）。其次，温度对硅杂环稳定性的研究结果表明，硅杂环稳定性依赖于温度（Fig. 3b）。此外，反应性较低的双（烯丙基）硅烷1q，未能有效的参与反应（Fig. 3c）。

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为了了解乙酸添加剂的作用，作者采用底物1a和催化剂6c进行了31P NMR研究（Fig. 4）。基于31P NMR与ESI-MS的结果发现，31P NMR中的新峰源于原位生成的共价加合物8。游离催化剂6c的磷信号明显向低场偏移。随后，向混合物中加入10当量乙酸，导致游离催化剂6c完全再生，并生成硅基乙酸酯7。虽然该反应降低了所需产物的总收率，但它使催化剂能够周转。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 5a）。首先，烯烃的质子化（TS1），可生成由β-硅基稳定的碳阳离子和IDPi阴离子组成的离子对I。其次，离子对I经阳离子-π环化（TS2），生成离子对II。离子对II通过内离子对质子转移（TS3），生成含有硅手性中心的硅杂环2，并再生了游离催化剂6。同时，离子对II可以通过断裂，生成共价加合物8，这对催化剂的周转是有害的。然而，乙酸可将催化剂6从加合物8中释放出来，使催化剂能够周转。为了进一步了解详细的反应机理并研究观察到的对映选择性的来源，作者对底物1a和催化剂6d进行了计算研究（Fig. 5b）。计算结果表明，通过TS3进行去质子化和通过TS4形成共价加合物是观察到的高对映选择性的关键。同时，由于TS4中的空间位阻，导致于TS4与TS4'的稳定性存在差异（Fig. 5c）。

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总结

Benjamin List课题组报道了一种强酸性与空间受限的大位阻Brønsted酸催化双（甲基烯丙基）硅烷的对映选择性环化反应，合成了一系列含有硅手性中心的硅杂环化合物，具有高度的对映选择性。机理研究表明，共价加合物的形成限制了催化剂的周转。添加乙酸有助于催化剂从共价加合物中快速再生，从而实现周转。计算研究表明，质子化是对映选择性步骤，随后的对映富集（enantioenrichment）是实现高对映选择性的关键。