治愈7名艾滋病患者，功能性治愈到底是什么？

图虫创意

艾滋病全称为获得性免疫缺陷综合征（AIDS），由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起。HIV主要损害人体的免疫系统，破坏体内T淋巴细胞，造成人体免疫功能严重低下，从而引发各种感染和肿瘤，威胁生命安全。

艾滋病传播迅速，病死率高，至今仍然是世界上最重大的公共卫生挑战之一。联合国艾滋病规划署2023年数据显示，全球共有3900万HIV感染者，其中2980万人在接受抗逆转录病毒治疗。中国疾控中心数据显示，截至2022年底，我国报告存活HIV感染者122.3万例，累计报告死亡病例41.8万例。这些数字背后，是无数个在疾病阴影的笼罩下惶惶度日的家庭。

今年7月22日，第25届世界艾滋病大会在德国慕尼黑召开，本次大会的最大亮点之一是全球第七例接受异体造血干细胞移植（HSCT）后的艾滋病治愈病例，被称为“下一位柏林病人”。这是一个振奋人心的好消息，但是否能说明艾滋病已经被攻克了呢？

要回答这个问题，我们得先来了解一下艾滋病的发病机制。HIV主要侵犯人体的CD4+辅助性T淋巴细胞，其入侵过程首先是与靶细胞表面的CD4受体结合，随后再与CCR5或CXCR4复合受体结合。这一过程能改变HIV膜蛋白的构型，使病毒与细胞融合并进入细胞。HIV属于逆转录病毒科慢病毒属，是有包膜的RNA病毒，在进入人体细胞后，病毒RNA在逆转录酶的作用下合成RNA基因组的前病毒DNA拷贝，前病毒迁入宿主细胞核，并整合入核周边的宿主细胞基因。此后有两种归宿，一是不断复制、装配形成新的HIV颗粒，宿主细胞裂解死亡，释放出的病毒颗粒继续感染其他细胞；二是病毒DNA随宿主细胞的分裂传至子代细胞，进入潜伏期，一旦受到刺激被激活，便可大量复制，使细胞裂解死亡。

传统的艾滋病治疗是抗逆转录病毒治疗（ART），药物靶点是逆转录酶，只能抑制HIV逆转录复制，不能清除藏匿在细胞内部的前病毒DNA。ART治疗就像一把剪刀，修剪着大量繁殖的病毒“杂草”，阻止其往外蔓延。但它治标不治本，这些“杂草”的根——病毒储库，总能在隐蔽的角落潜伏下来。一旦停止修剪，“杂草”就会迅速生长，重新占据领地。因此，ART治疗需要长期不间断的用药，离真正的“治愈”还有很远。

艾滋病的治愈可以分为两种，一种是“根除性治愈”，即彻底清除病毒；另一种是“功能性治愈”，指在无需ART治疗的情况下，患者体内病毒载量低至无法检测，且没有艾滋病相关症状或HIV传播风险。以现有的医学水平，基本无法达到根除性治愈，但功能性治愈已经能看见曙光。

前面提到的“下一位柏林病人”即为功能性治愈，他在异体造血干细胞移植术后的随访时间长达10年，ART治疗也已停止了6年。此前的6例治愈患者中，5例患者接受的造血干细胞均含有CCR5基因纯合突变。研究发现，携带CCR5基因突变的人群先天具有抵抗HIV的能力，因为其T细胞不能合成正常的CCR5受体，因此HIV无法吸附和入侵。接受造血干细胞移植的患者，其免疫系统被重塑，原有的T细胞被携带CCR5基因缺陷的T细胞取代，因而达到了治愈。

但这种疗法有很大的局限性，会带来重症感染、排异反应等风险，目前仅用于恶性肿瘤，这名“下一位柏林病人”即为艾滋病合并急性白血病患者。此外，骨髓配型相合的供体本就难找，携带CCR5基因突变的更是寥寥无几，供体的稀缺性是限制干细胞移植在艾滋病患者中大范围应用的重要因素。值得注意的是，与此前的治愈病例不同，“下一位柏林病人”的供体携带的并非CCR5基因纯合突变，而是杂合突变（即拥有一个正常基因与一个缺陷基因）。“下一位柏林病人”的成功治愈，扩大了艾滋病患者移植受体的选择范围。

此外，经过基因修饰的“治疗性T细胞疫苗”，即CAR-T疗法，在治愈艾滋病方面也大有潜力。今年5月，复旦大学上海公共卫生临床中心的徐建青教授团队研究出一种名为“M10 CAR-T”的细胞疗法，并在顶级期刊《Cell Discovery》上发表。M10细胞具有三重生物功能，能够通过细胞毒性作用杀灭被HIV感染的宿主细胞，其携带的广泛中和抗体还能中和细胞外的游离病毒，同时M10细胞能利用归巢效应进入病毒储库，攻击隐藏的病毒。在已发表的I期临床试验中，有18名艾滋病患者接受了这种新疗法，体内病毒载量平均降低了67.1%，。

CAR-T疗法有较大的潜力，但也面临着许多挑战。短时间内CAR-T细胞的大量扩增可能导致细胞因子释放综合征，患者会出现发热、低血压甚至器官衰竭。此外，CAR-T细胞需要为每个患者量身定制，因此价格高昂，在我国定价超过百万元，许多患者无力承受。CAR-T治疗艾滋病目前仍处于临床试验阶段，其长期的安全性和有效性仍有待观察。

人类尚未攻克艾滋病，但我们相信有朝一日，这一目标终会实现。我们期盼着那天的到来。

本文为科普中国·创作培育计划扶持作品

作者：李静慧

审核：石锋 岳阳市岳阳楼疾病预防控制中心 副主任医师

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司