中国工程院院士蒋建东：阿兹夫定治疗新冠感染标本兼治

标本兼顾是我国医学遵循的重要治疗原则,既强调治疗疾病症状,也治疗疾病起因。“西药研发讲究靶点,而中国原创药的研发,则更具智慧,不是头疼医头、脚痛医脚,而是体现标本兼治、君臣佐使等系统论思想。”蒋建东院士认为,如果能够真正做到标本兼治的话,相对于只治标来说当然是个更优解。

▎ 标本兼治,更系统更智慧的“解题思路”

阿兹夫定作为国内首款获批的国产新冠口服药,已成功治愈数超千万新冠感染患者,历经实战考验,安全有效,能显著降低患者死亡风险。关于阿兹夫定的作用机制,专利发明人之一的蒋建东院士用“独特”一词来形容,这就是他在多次行业会议提到的“标本兼治”:作为广谱RNA病毒抑制剂,阿兹夫定可抑制新冠病毒RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp),在合成过程中嵌入病毒RNA中,阻断RNA延伸,终止RNA链合成和病毒复制。阿兹夫定进入体内后主要富集于胸腺,在胸腺内完成三次磷酸化后,首先清除胸腺内的病毒,让胸腺分泌出更多功能健全的CD4+细胞,从而增强体内免疫功能以更有效地抑制新冠病毒。

胸腺作为重要的免疫器官和内分泌腺,在免疫活性T细胞的成熟过程中起着至关重要的作用,这些T细胞是防御包括病毒和细菌在内的各种病原体的主要防线之一。

2021年12月,蒋建东院士联合常俊标院士以及多位共同通讯作者在国际权威杂志Signal Transduction and Targeted Therapy(STTT)在线发表题为《Azvudine is a thymus-homing anti-SARS-CoV-2 drug effective in treating COVID-19 patients》的研究论文。2024年3月,蒋建东院士所在的中国医学科学院药物研究所以及中国医学科学院医药生物技术研究所联合研究团队在权威期刊Acta Pharmaceutica Sinica B(APSB)发表题为《Selectively T cell phosphorylation activation of azvudine in the thymus tissue with immune protection effect》的研究论文。这两篇论文均围绕阿兹夫定在胸腺的三磷酸化与抑制新冠病毒复制和提升机体免疫功能的关系,以下为具体的研究结论。

· 阿兹夫定显著降低病毒载量

新冠病毒感染的恒河猴模型试验显示,使用阿兹夫定治疗后(0.07mg/kg),猴子的胸腺检测不出病毒的核酸,上呼吸道、肺部和血液中的病毒载量也大幅降低。这表明阿兹夫定在体内具有显著的抗病毒效力

图a： 恒河猴模型中鼻拭子、血液、肺和胸腺中的病毒载量（红色为阿兹夫定治疗组）

· 阿兹夫定显著缓解肺部病变

对于新冠病毒主要侵袭的靶器官之一——肺,未治疗组肉眼可见肺部出血点,胸片上也明显可见肺部毛玻璃样病变。相比之下,用阿兹夫定治疗的恒河猴,所有的肺部病变都得到了非常有效的缓解。

图： 未治疗组（左）和阿兹夫定治疗组（右）恒河猴解剖和影像学检查

· 阿兹夫定具有免疫增强作用

(1) 阿兹夫定及其磷酸化代谢物主要富集在胸腺和脾脏中

大鼠单次和多次给药后,阿兹夫定及其磷酸化代谢产物的结构和在大鼠胸腺中的MRM色谱图证明其主要在胸腺和脾脏中富集。

图A: 阿兹夫定及其三磷酸化代谢产物的结构

图B: 阿兹夫定及其代谢产物在大鼠胸腺中的MRM色谱图

(2) 阿兹夫定通过激活CD4+和CD8+T细胞,显著改善胸腺的免疫功能

众所周知,CD4+和CD8+是T细胞的两种主要亚群,它们在人体的免疫系统中扮演着关键角色。

研究发现,在五种类型的胸腺细胞中,阿兹夫定显著提高了T细胞激活信号,特别是在CD4+和CD8+细胞中,涉及T细胞激活的免疫反应信号也有所增加。阿兹夫定显著促进了胸腺中的先天免疫反应信号,主要在CD4+细胞中。

图b: 显示了经阿兹夫定处理或未处理的感染恒河猴各细胞亚群中T细胞活化、参与免疫反应的T细胞活化、先天免疫反应和免疫系统过程正调控等GO生物过程术语的表达水平直方图。

图c: 显示了各细胞亚组中与病毒应答相关的GO生物过程术语的表达水平直方图。

此外,阿兹夫定在胸腺内多种免疫细胞类型中对核苷酸和核苷类似物代谢系统表现出激活作用,这有助于其在胸腺组织中的富集,并激活免疫细胞以对抗新冠病毒活性。阿兹夫定在胸腺中的磷酸化激活有利于机体的免疫保护特性。

图： 阿兹夫定显示出对胸腺内不同免疫细胞类型的核苷酸和核苷类似物代谢系统的激活作用，并激活免疫细胞以对抗新冠病毒活性

综上: 阿兹夫定能显著降低病毒载量,缓解肺部病变,而且阿兹夫定还具有免疫增强作用,进入体内后主要富集于胸腺,在胸腺内完成三次磷酸化后,消灭病毒,激活更多功能健全的CD4+细胞,从而增强体内免疫功能。

▎ 阿兹夫定安全有效,获得多位权威专家高度认可

根据国家传染病医学中心(首都医科大学附属北京地坛医院和浙江大学医学院附属第一医院)组织国内感染、呼吸、重症、药学约30位权威专家编写的《新型冠状病毒感染患者抗病毒治疗专家共识》,共识内容指出:“阿兹夫定为广谱RNA病毒抑制剂,可抑制新冠病毒 RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp),在合成过程中嵌入病毒RNA中,阻断 RNA延伸,终止RNA链合成,进而终止病毒复制。由于阿兹夫定可在胸腺和外周血淋巴细胞中富集,显著降低胸腺的病毒载量,从而增强机体的免疫功能来抑制新冠病毒。”关于阿兹夫定的不良反应,《专家共识》中明确表述,临床试验结果显示,阿兹夫定组与安慰剂对照组的不良事件发生率无统计学差异,且多为轻度。

阿兹夫定发明人之一、中国科学院院士常俊标在接受媒体采访中表示:“阿兹夫定作为一种抑制病毒RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)的核苷类似物,能特异性作用于新冠病毒RdRp,从而抑制病毒复制,其药物靶向性强且长效。相关实验表明,阿兹夫定具有广谱抑制RNA病毒复制的作用。新冠病毒同属RNA作为遗传物质的病毒,经临床试验证明,该药对新冠病毒有良好的抑制作用。同时,对于变异病毒也同样有效。”

首都医科大学北京地坛医院感染临床和研究中心张福杰主任表示:“阿兹夫定是特异性作用于RdRp的核苷类药物,可精准阻断新冠病毒RNA复制。非临床研究显示,阿兹夫定可有效抑制SARS-CoV-2毒株,改善肺损伤,增强免疫,显著缩短核酸转阴时间。在中国和俄罗斯进行的III期临床试验结果充分验证了阿兹夫定在轻、中度新冠病毒肺炎患者中的疗效与安全性。”

北京大学第一医院感染科主任王贵强教授在8月初举办的行业大会上介绍了阿兹夫定在新冠病毒感染治疗中的最新研究进展。阿兹夫定具有独特的标本兼治的作用机制,既能抑制新冠病毒复制,又能提升患者的免疫功能。阿兹夫定自上市以来,已成功治愈超千万新冠感染患者,不良反应报告率仅为0.02%,安全性良好!而且,多项真实世界研究证实阿兹夫定能显著降低新冠感染老年患者死亡风险。

深圳市第三人民医院院长卢洪洲教授表示:“理论上有病毒就有损伤,而阿兹夫定是抑制病毒的药,因此用药以后病毒减少就没有损伤,所以只要是阳性的、体内有新冠病毒的人,早期无症状可发展为有症状,早期无症状可发展为重症甚至死亡者都可以预测早点用药。抗病毒用药范围可以更广泛,只要有病毒就可以用,没有病毒就没有传染性,就没有机体损伤。”

广州医科大学附属市八医院感染病中心ICU主任李粤平表示:“抗新冠病毒药物主要作用是抑制病毒复制,所以要早期使用,越早效果越好。阿兹夫定的优点是在于和其他药物没有什么相互作用,例如降压药、降脂药、抗凝药,阿兹夫定没有太大的副作用,同时使用时无需考虑停药问题。”

南京大学医学院附属鼓楼医院副院长、南京大学病毒与感染病研究所所长吴超教授表示:“从适应症来看,阿兹夫定适用于治疗成人普通型COVID-19患者。这也意味着,如果有基础性疾病的患者,可以服用一些阿兹夫定。所谓越早越好,即,尽量在发病后第三天、第五天之内服用。特别是65岁以上的老年人,伴有基础性疾病,这类人群每个人都可以服用。不仅可以预防重症,还可以促进病毒提早被清除,提前清除病毒,对老年人的原本不强大的免疫反应而言是至关重要的。同样的,病毒的快速清除对于阻断传播,特别是对家人和其它人的保护也是有重要价值的。”

南京大学医学院附属金陵医院施毅教授表示:“应用阿兹夫定等抗病毒药物是希望能对轻型和普通型患者有效治疗的同时,能减少其向重型发展的趋势,从而降低病死率,早期治疗达到更好的疗效,第九版诊疗方案推荐的抗病毒治疗药物如阿兹夫定等的效果是目前证据最为充分的。”