Nature：间取代苯电子等排体的不对称合成

导读

近日，美国波士顿学院（Boston College）Eranthie Weerapana与James P. Morken课题组和美国斯坦福大学（Stanford University）James K. Chen联合报道了一种全新的钯催化转化，其可以将烃类衍生的前体转化为手性含硼nortricyclanes，且这些nortricyclanes的形状使它们可以成为间位二取代芳环的电子等排体。使用手性催化剂，此钯催化的转化可以以对映选择性的方式完成，随后通过硼的转化可以得到广泛的结构。此外，作者还将nortricyclanes类化合物引入到药物骨架中，并证明其可以有效改善生物物理性质以及依赖于立体化学的活性。相关成果发表在Nature上，文章链接DOI：10.1038/s41586-024-07865-4。

（图片来源：Nature）

正文

虽然芳香环是药物活性化合物中的常见组成部分，但这些骨架的存在给药物的可开发性带来了一些不利因素。用非芳香族等排体结构来替代芳香族结构可以有效改善药物的非最佳效能、代谢稳定性、溶解度和亲脂性。此外，由于芳香环是平面的且缺乏三维性，而大多数药物靶点的结合位点是手性的。因此，所替换的电子等排体的立体化学构型可以提供一个额外的机会，来提高衍生配体对靶受体的亲和力。这种方法的一个显著不足是缺乏从简单易得的前体，利用简单和可规模化的催化手段来对映选择性的合成候选电子等排体。最近，美国波士顿学院（Boston College）Eranthie Weerapana与James P. Morken课题组和美国斯坦福大学（Stanford University）James K. Chen联合报道了新颖的钯催化策略，将烃类衍生的前体转化为手性含硼nortricyclanes。且将nortricyclanes引入到药物分子骨架中可以有效改善其生物物理性质和活性（Fig. 1）。

（图片来源：Nature）

首先，作者以双硼底物5为模板底物进行了条件筛选。实验结果表明，当使用5（1.0 equiv），溴苯（1.5 equiv），Pd(OAc)2（2 mol%），(S,S)-L1（3 mol%），Na2CO3（1.5 equiv），在THF/H2O中反应，可以以97%的产率，97:3 dr得到产物9。在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物范围进行了考察（Fig. 2a）。实验结果表明简单取代的芳基溴均可顺利参与转化，以良好的产率（56-97%）和对映选择性得到相应的产物。其中缺电子亲电试剂(11,12)和富电子亲电试剂(13,15)均可顺利实现转化，但强吸电子的硝基芳烃亲电试剂(16)产率有所降低。此外，杂环亲电试剂同样可以参与反应，以77-94%的产率得到产物20-23。值得一提的是，未保护的苯胺和酚似乎不会干扰该过程，并且将其扩展到非芳香族亲电试剂(24, 25)也可实现转化。

为了证明此转化的实用性，作者进行了克级规模合成（Fig. 2b）和产物的合成转化（Fig. 2c）。首先，5可以直接利用廉价的市售降冰片二烯和B2(pin)2在多克（7.3 g）规模上制备。而5的反应可以在5.0 mmol的规模上进行，只要将反应时间延长至24 h，钯的用量仅为0.5 mol%，就可以92%的收率得到产物。此外，产物7中的硼酯可以通过锌催化的交叉偶联(26, 92%)、铜催化烯丙基化和羧化(27, 90%和28, 87%)、直接胺化(29, 57%)、同系化(30, 94%)或转化为醇(31, 98%)。

（图片来源：Nature）

机理研究提供了一种可能的途径，可以从底物衍生的环酸盐络合物32中得到产物（Fig. 3a），此类化合物在作者先前的研究中有过报道（J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17815）。作者利用DFT计算确定了钯-烯烃络合物(GS0)反应路径的自由能分布，该络合物是由LPd(0)与亲电试剂发生氧化加成，随后与32结合得到的。在一种途径(路径A，红色)中，烯烃(TS1a)的碳钯化得到Pd(II)中间体GS1a，随后GS1a可能会被TS2a置换Pd(II)，其中有机硼作为亲核试剂同时释放和还原金属。另一种途径中(路径B，蓝色)，在与Pd(II)结合时，烯烃可能具有足够的亲电性经历与TS1b的亲核钯化得到GS1b，随后经历直接的还原消除得到产物。计算结果表明，碳钯化途径的能量较低，且与亲核钯化步骤相比，烯烃迁移插入产生GS1a的能垒要低得多(0.7 kcal mol-1和18.7 kcal mol-1)。在GS1a中，溴的解离使得TS2a在19.4 kcal mol−1的能垒下发生Pd(II)的闭环还原取代（Fig. 3c）。值得注意的是，TS1a产生的13C动力学同位素效应的计算结果与实验确定的结果相吻合（Fig. 3b）。值得注意的是，钯催化5的偶联在C2处显示出可忽略不计的KIE，这与基于碳钯化的机理一致，与亲核钯化途径不一致。根据这些实验，作者得出碳钯化步骤是对映选择性的决定步骤（Fig. 3d）。

（图片来源：Nature）

为了确定nortricyclanes骨架是否适合用于生物活性分子，作者利用33的两个对映体分别制备了脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂URB597的手性电子等排体类似物，并对其进行分析（Fig. 4）。值得注意的是，虽然获得的电子等排体类似物的分子量与URB597相似，但它们在水缓冲液中的溶解度提高了10倍，同时保持了相当的亲脂性(α log D)。除此之外，通过小鼠肝微粒体测定，电子等排体类似物相对于URB597表现出明显增加的代谢稳定性。接下来，作者通过定量活性的蛋白质谱实验比较了化合物(R,S)-33和(S,R)-33。虽然实验结果表明(R,S)-33和(S,R)-33的抑制作用不如URB597，但这两种电子等排体类似物仍然具有抑制FAAH的能力，并且表现出不同的抑制作用。

（图片来源：Nature）

总结

James K. Chen、Eranthie Weerapana 与James P. Morken课题组联合发展了催化对映选择性nortricyclanes的合成方法，为手性间位取代苯生物电子等排体的合成提供了有效途径。该催化合成方法的简单性和稳健性，结合nortricyclanes类化合物的生物物理性质，为药物开发提供了新的机会。预计这些简单、廉价的官能团化nortricyclanes骨架的合成，将为新的生物活性物质的研发奠定基础。