一支成功的新冠疫苗应该长啥样？

最近的一些新研究对疫苗研发提出了挑战。新疫苗让我们获得了免疫，却仍有很多机理未知。

撰文丨John Hewitt

编译丨lulu

扫描电子显微镜下新冠病毒颗粒（红色）感染细胞（蓝色）的场景丨图源：NIAID

最近，有很多文章都在分析不同的候选新冠疫苗的优点。所谓“优点”，就是让接种它的人获得免疫力。但是，免疫力究竟是什么呢？我们获得了免疫力之后又该如何检测它呢？简单来说，我们其实没办法去检测免疫力。但细究起来，我们有时会也会得到一些有关免疫力的线索。

其中一个线索是，感染后实际诱导的抗体应答。或退一步讲，是针对此类感染的候选疫苗所诱导抗体应答。但究竟是哪种抗体？应答的又是病毒或细菌的哪些部分呢？从词源上来看，免疫（immune）就是豁免的意思，就是无需做出任何反应的豁免。但实际上，免疫反应正好相反，它如同被火点燃一般，更确切地说，它是一种炎症。

近期，两篇发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的论文研究了新冠病毒感染所诱导的抗体应答的特征。通常情况下，抗体应答最初产生的主要是IgM抗体应答，随后才会产生次级的IgG、IgA和 IgE抗体应答，这些有助于获得免疫记忆。然而，在第一篇论文中，索邦大学Delphine Sterlin等人检测了新冠病毒感染所诱发的急性（短期）体液应答，发现其中主要是IgA抗体。团队不仅检测到产生此抗体的细胞数量的增加，还在患者的血清、唾液和支气管肺泡液里检测出中和抗体总水平的增加。原理上讲，相比于那些只是附着在病毒表面的抗体，中和抗体才是能真正中和掉病毒，阻止疾病发生的抗体，而不仅仅是附着在病原体上。

实际操作中，实验室很少使用完整的病毒。在BSL-2级别的实验室（生物安全等级为2级，最高4级）取而代之的是使用 “假病毒”。假病毒本质上是一种被弱化的病毒，因而不会再产生实际的威胁。通过将病毒的基因组封装在其他病毒的蛋白质外壳内，就可以实现弱化病毒。当然，科学家也可以通过其他方式修饰或灭活病毒的表面蛋白，或使用某种辅助病毒单独提供必要的组件。一般来讲，一旦进入易感细胞，假病毒最多只能复制一次。

研究人员发现，尽管最终也检测到了其他Ig抗体，但承担免疫重任的却是IgA抗体。感染后一个月，血清中的IgA浓度显著下降，但在73天后仍可在唾液中检测到具有中和作用的IgA。这一结果抛出了一个关键问题：疫苗方案应该针对哪种抗体来预防感染或二次感染呢？

在另一篇文章中，洛克菲勒大学分子免疫学实验室的Zijun Wang等人也得到了类似的结论。该团队还进一步证明，二聚体IgA比单体IgA的中和效力更强。分泌型IgA（主要分布在消化道黏膜等处）主要是由两个单体IgA通过J链共价连接在一起的二聚体形式。虽然论文没有解释为何会形成这种二聚体，但却注意到，随后其与病毒表面刺突蛋白的交联过程可以直接，或者通过其他增加表面亲和力的方式，增强抗体的中和能力。

IgG抗体似乎也是如此。血清IgG的单价Fab片段（能与抗原结合的部分）效力远不如完整IgG抗体。作者还提出，相比于IgG抗体，具有更高灵活度和更长铰链IgA1亚型（二聚体）能更好的地与新冠病毒的三聚体刺突蛋白相互作用。

其实，除了最为关键的刺突蛋白受体结合域（RBD），科学家也渐渐发现了许多其他可能的抗体靶点。近期在Cell Reoprts上的一项关于人类白细胞抗原II类（HLA-II）免疫多肽的研究显示，免疫系统中的树突状细胞显示肽片段覆盖整个刺突蛋白。研究还发现，尽管HLA-II多肽分布集中在绝大部分捐赠者的11个部位，但这些多肽和此前预测的多肽片段相关性很低。

如同免疫多肽的研究一样，蛋白质组学的研究也在近期吸引着人们的目光。如果用线粒体蛋白质组学中常用的火山图来反映当前研究情况，那么12月7日就是爆发的那一天（几篇论文都发表于这一天）。随后Nature刊表了一篇关于蛋白质二聚体（类似于前面讨论的IgA二聚体）形成的有趣论文。蛋白质形成特定的复合物，即多聚化，被认为在进化过程中持续存在。经典的解释是自然选择使然，复杂的结构赋予了更具优势的功能，从而不断提高复杂性。而这项研究发现，有一个简单的规则推动了他们所谓的“无用复杂性”的进化。通过对祖先蛋白质重建，研究人员发现古老的蛋白质本身就有根深蒂固的疏水性（尽管未能解释这种根深蒂固的原因），和组装成二聚体时并无区别。换句话说，蛋白质复合体，如二聚体，并不是随着适应性的提高而出现的，而是来自一个“不可阻挡”的过程。他们称这一过程为“疏水棘轮（hydrophobic ratchet）”。

研究人员提出的机制是，当发生不可避免的突变而导致蛋白质中产生新的疏水区域时，棘轮作用的结果是将蛋白质聚集在一起（这样就能将疏水区域藏在内部）形成复合体，但这不会不增加任何有用的功能。既然有害突变可以有效地隐藏在蛋白质界面上，那蛋白质成为多聚体后想再摆脱这些有害突变就更难了，因为它们根本就没暴露在“纯化作用“的力量之下。当然前提是你相信这种神秘的净化力量存在——自然选择会从种群中去除那些有害的突变。而现在只需要防止它们恢复成单独状态就行了。如果这种简单的规则推动了复杂性的发生，经历数亿年时间，许多无用的复合物将被积累下来。那科学家还在忙活什么呢？正如生物物理学家 Luca Turin之前尖锐地指出，“蛋白质组学的意义消失了一半。”

目前，IgA二聚化的问题还有待进一步研究。随着新疫苗的同行评议结论出炉，无论是辉瑞和Moderna研制的mRNA疫苗，还是牛津（大学与阿斯利康，Astrazeneca）研制的基于病毒载体的疫苗，都开始频繁出现在你的朋友圈里，可许多重要的问题仍未解决。

权威人士甚至开始争论疫苗的优先权问题，疫苗的首轮推广使用究竟是奖是惩？比如，很多人认为应该对缺医少药的地区提供获得疫苗的特殊通道，但同样多的人却认为这种观点本身就有问题。在美国康奈尔大学医学院，甚至有这样的说明，任何一个认为受到历史不公待遇的有色人种个体，都可以私下要求免除强制性疫苗要求（历史上美国曾对黑人进行人体试验）。当然从大局来看，疫苗免疫可能被证明价值连城，因此有些人建议所有人都应该被平等对待，至少在涉及到实验性新疫苗时应当如此。

原文地址：https://medicalxpress.com/news/2020-12-successful-sars-cov-vaccine.html

参考资料

[1] DOI: 10.1126/scitranslmed.abd2223

[2] DOI: 10.1126/scitranslmed.abf1555

[3] DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108454

[4] DOI: 10.1038/s41586-020-3021-2